3 podstawowe ścieżki, przez które przekazywane są sygnały do jądra
Trzy główne ścieżki, przez które przekazywane są sygnały do jądra ludzkiego, to: 1. Ścieżka sygnalizacyjna zależna od Rasa, 2. Ścieżka sygnalizacyjna Jak / stat i ścieżka sygnalizacyjna 3.NF-kB!
Transdukcja sygnałów to zdarzenia molekularne, które przekazują sygnały do wnętrza komórki i indukują określone odpowiedzi komórkowe.
Region zewnątrzkomórkowy łańcucha wiąże się ze specyficzną cytokiną, a region wewnątrzkomórkowy bierze udział w transdukcji sygnału. Heterodimer i heterodimerowe receptory cytokin nie łączą się w kompleks kompletnego receptora, dopóki odpowiednia cytokina nie wiąże się z zewnątrzkomórkowymi regionami łańcuchów receptora cytokin.
Wiązanie cytokiny z zewnątrzkomórkowymi regionami receptora cytokiny prowadzi do złożenia łańcuchów receptorowych do kompletnego kompleksu receptorowego i inicjuje zdarzenia międzykomórkowe potrzebne do transdukcji sygnału.
Enzym cytoplazmatyczny z białkową aktywnością kinazy tyrozynowej (PTK) jest niekowalencyjnie związany z cytoplazmatycznym ogonem większości łańcuchów receptorów krwiotwórczych. Enzym PTK fosforyluje reszty tyrozyny w innych białkach w cytoplazmie (fosforylacja na tyrozynie lub treoninie lub resztach seryny jest powszechnym mechanizmem regulującym funkcję białka). Aktywność PTKs prowadzi do transmisji sygnału do jądra.
Cytokina wiąże się z zewnątrzkomórkową częścią receptora cytokiny.
↓
Łańcuchy receptorów cytokin połączono ze sobą.
↓
Gdy łańcuchy receptora cytokinowego są łączone, skupienia PTK z wewnątrzkomórkowymi regionami łańcuchów receptorowych są skupione.
↓
Klastrowanie PTK pozwala PTK na fosforylację i wzajemną aktywację. Skupienie PTK powoduje także fosforylację i aktywację innych białek w cytoplazmie.
↓
Aktywność PTKs prowadzi do transmisji sygnałów do jądra.
Istnieją trzy główne ścieżki, przez które sygnały są przekazywane do jądra.
1. Ścieżka zależna od rasy.
2. Ścieżka Jak-Stat.
3. Ścieżka czynnika jądrowego kB (NF-kB).
1. Ścieżka sygnalizacyjna zależna od rasy:
Ścieżka sygnalizacyjna zależna od Ras jest wyzwalana przez
ja. Wiele receptorów cytokin,
ii. Pewne cząsteczki adhezyjne, oraz
iii. Wiele innych receptorów powierzchniowych.
Po związaniu cytokiny z receptorami cytokiny, białkowe kinazy tyrozynowe (PTK) ognisk cytoplazmatycznych łańcuchów receptorowych skupiają się razem i fosforylują nawzajem
↓
Fosforylowane PTK wiążą się z białkami nazywanymi kinazami rodziny Src. (Kinazy z rodziny Src zawierają wyspecjalizowane domeny białkowe, określane jako SH2, które umożliwiają im wiązanie innych białek zawierających fosforylowane reszty tyrozyny.)
↓
Ta interakcja prowadzi do wiązania innych białek cytoplazmatycznych, tak że wieloskładnikowy kompleks sygnalizacyjny tworzy się na wewnętrznym aspekcie błony komórkowej. Kompleks ten aktywuje białka z rodziny Ras (białka z rodziny Ras mają wewnętrzną aktywność trifosfatazy guanozynowej (GTPazy)).
↓
Białka z rodziny Ras rozszczepiają GTP (trifosforan guanozyny) na GDP (difosforan guinozyny) i aktywują kinazę Raf.
↓
Z kolei kinazy Raf aktywują Mek i MAPK (kinaza białkowa związana z mitozą).
↓
Aktywowana MAPK wchodzi do jądra i fosforyluje transkrypcyjne białka regulatorowe, które kontrolują określone geny. Aktywacja MAPK prowadzi do nasilenia proliferacji komórek i aktywacji genów.
2. Jak / Stat Signaling Pathway:
Rodzina kinazy Janus (JaK) składa się z czterech enzymów (Jak 1, Jak 2, Jak 3 i Tyk 2). Są one związane z cytoplazmatycznymi ogonami receptorów cytokin [Receptor cytokinowy dla IL-2 składa się z łańcuchów polipeptydowych α, β i γ. Kinaza Jak-1 jest związana z łańcuchem a kinaza Jak-2 jest związana z łańcuchem β IL-2R (receptor IL-2)].
Wiązanie cytokin z receptorem cytokin łączy ze sobą cytoplazmatyczne ogony łańcuchów receptorów cytokin. Kinazy białkowe Jak związane z cytoplazmą, fosforylują i aktywują się nawzajem.
↓
Rodzina czynników transkrypcyjnych zwanych białkami Stat (transducers sygnałów i aktywatorów transkrypcji) jest podstawowym substratem aktywowanego Jaksa.
↓
Kinazy Jak fosforylują białka Stat. Fosforylowane białka Stat dimeryzują się i przemieszczają do jądra. Dimeryzowane białka Stat wiążą się ze specyficznymi genami i promują ekspresję określonych genów.
(Istnieje co najmniej siedem białek Stat (Stat 1 do Stat 7) i każdy działa na oddzielne geny. Klasa białek zwana supresorami sygnalizacji cytokin (SOCS) może wiązać się z kinazami Jak i hamować kinazy Jak).
3. Ścieżka sygnalizacyjna NF-kB:
Rodzina białek NF-kB ma pięć powiązanych czynników transkrypcyjnych, które kontrolują wiele aktywności komórkowych w odpowiedzi na cytokiny i inne bodźce.
Białka NF-kB są związane z białkami inhibitorowymi zwanymi białkami I-kB i są obecne w cytoplazmie w postaci nieaktywnej. (Przykład: Wiązanie cytokiny czynnika martwicy nowotworu a (TNFα) z receptorami TNF na powierzchni komórki prowadzi do trimeryzacji receptorów TNF.
↓
Różne białka adaptacyjne (takie jak TRAD, TRAF i RIP) wiążą się z cytoplazmatycznymi ogonami receptorów TNF i tworzą kompleks.
↓
Kompleks ten aktywuje szlak prowadzący do fosforylacji i aktywacji I-kB. W konsekwencji NF-kB jest uwalniany z kompleksu I-kB i NF-kB.
↓
Uwolniony NF-kB migruje do jądra. NF-kB wiąże i aktywuje określone geny.
↓
W zależności od rodzaju komórki i innych czynników, komórka może ulegać proliferacji, aktywacji lub apoptozie.
Lek kortykosteroidowy zwiększa syntezę IkB, która wiąże się z NF-kB w cytoplazmie. W związku z tym NF-kB nie może przejść do jądra i aktywować genów. Mechanizm ten ostatecznie wpływa na niektóre funkcje komórki i powoduje immunosupresję.
