Aktualny status agentów przeciwzakrzepowych w udarach

Obecny status agentów przeciwzakrzepowych w udarach Manjari Tripathi!

Wprowadzenie:

Udar pozostaje jedną z głównych przyczyn zwiększonej zachorowalności i śmiertelności w populacji ogólnej. Wraz z rozwojem terapii w przebiegu udaru lekarze coraz częściej stosują leki przeciwzakrzepowe. Wynika to z racjonalnego uzasadnienia proponowanej roli w zapobieganiu rozprzestrzenianiu się zakrzepicy tętniczej i nawracającej zakrzepicy lub ponownej embolizacji z serca lub proksymalnego źródła tętniczego. W badaniach klinicznych oceniano skuteczność różnych środków przeciwzakrzepowych, a dowiedziony efekt zaobserwowano tylko w kilku sytuacjach klinicznych.

Heparyna i Heparinoidy:

Heparyna niefrakcjonowana jest od wielu dziesięcioleci głównym środkiem antykoagulacyjnym. Jest to heterogenna mieszanina łańcuchów polisacharydowych o masie cząsteczkowej od około 3000 do 30 000. Działa poprzez kompleksowanie z anty-trombiną III i hamowanie zakrzepicy i czynnika Xa. Działa również poprzez mechanizm niezależny od trombiny III poprzez kofaktor II i hamując aktywację czynnika V i VIII.

Heparynę o niskiej masie cząsteczkowej (LMWH) wytwarza się drogą chemicznej lub enzymatycznej depolimeryzacji niefrakcjonowanej heparyny. LMWH inaktywuje czynnik Xa silniej niż trombina. Podczas gdy niefrakcjonowana heparyna ma stosunek anty-Xa / anty-IIa 1: 1, to dla LMWH waha się od 2: 1 do 4: 1. LMWH mają znikomy wpływ na APTT; dlatego nie jest wymagane monitorowanie. Również ze względu na dłuższy okres półtrwania wystarczy dawka dobowa.

Ponieważ wiązanie LMWH z białkami osocza jest mniejsze, mają one przewidywalną biodostępność w porównaniu z niefrakcjonowaną heparyną; LMWH produkują minimalną trombocytopenię i osteoporozę. Różne LMWH mają różne właściwości farmakokinetyczne i farmakodynamiczne. Dlatego każdy LMWH musi być badany indywidualnie w różnych sytuacjach klinicznych. Obecnie nie ma bezpośrednich badań klinicznych porównujących różne LMWH.

Heparinoidy są mieszaniną glikozoaminoglikanów o średniej masie cząsteczkowej 8500 izolowanych z błony śluzowej jelit świńskich. Działanie anty-Xa przypisuje się jego składnikowi siarczanu heparanu, który ma wysokie powinowactwo do antytrombiny III. Daneparoid (ORG 10172) to heparinoid, który został wypróbowany w udarze.

Heparyna w ostrym obrysie:

Niefrakcjonowana heparyna była stosowana dożylnie w zapobieganiu progresji udaru w Stanach Zjednoczonych z założeniem, że może ona zapobiec rozszerzeniu się skrzepu tętniczego. Jednak do tej pory tylko jedno prospektywne badanie analizowało skuteczność dożylnej heparyny w ostrym udarze. W badaniu z użyciem podwójnego wiatru, z kontrolą placebo, 225 pacjentów z ostrym udarem zakrzepowym występujących w ciągu poprzedzających 48 godzin, gdzie deficyt był stabilny przez co najmniej 1 godzinę, otrzymywało heparynę dootrzewnową przez 7 dni. 26, 6 procent w grupie heparyny w porównaniu do 24, 3 procent w grupie placebo poprawiło się po 7 dniach.

Nie zaobserwowano statystycznie istotnych różnic między obiema grupami. To nie sprzyjało stosowaniu heparyny I / V w ostrym udarze. Międzynarodowa próba udarowa (1ST), która była dużym, prospektywnym randomizowanym otwartym badaniem, objęła 19435 pacjentów w ciągu 48 godzin od wystąpienia udaru. Pacjentów podzielono na grupy 3 x 2 schematów czynnikowych. Jedna połowa otrzymywała heparyny, podczas gdy druga połowa nie.

Grupa heparyny została dodatkowo podzielona na dwie grupy otrzymujące 12500-5000 jednostek podskórnej (SC) niefrakcjonowanej heparyny dwa razy dziennie. Pacjentów oceniano na 14 dni i 6 miesięcy. Głowica CT nie była uważana za obowiązkową przy wejściu. Pierwszorzędowym ocenianym wynikiem była zgon z dowolnej przyczyny w ciągu 14 dni lub zgon / zależność po 6 miesiącach. Wyniki przedstawiono w tabeli IA i IB.

Zgodnie z wynikami IST, heparyna nie miała znaczącego wpływu na śmierć po 14 dniach i śmierć lub zależność po 6 miesiącach przy użyciu obu schematów. Zmniejszenie udaru niedokrwiennego kompensowano względnym wzrostem udaru krwotocznego heparyną. Również w rutynowej praktyce klinicznej dawka heparyny nie powinna prawdopodobnie przekraczać 5000 jednostek podawanych podskórnie dwa razy na dobę.

LMWH zostały następnie ocenione w 2 badaniach udaru ostrego, FISS i FISS-bis. Badanie FISS było randomizowanym, podwójnie ślepym, kontrolowanym placebo badaniem, które objęło 312 pacjentów w ciągu 48 godzin od początku udaru.

Były 3 ramiona terapeutyczne, nadroparyna (fraxiparine) 4100 jednostek SC dwa razy dziennie, nadroparyna 4100 U SC raz dziennie i placebo podawane przez 10 dni. Pierwszorzędnym wynikiem była śmierć lub zależność w stosunku do codziennych czynności po 6 miesiącach. Wyniki przedstawiono w tabeli 2.

Zgodnie z badaniami FISS, LMWH okazał się pomocny w zmniejszeniu liczby zgonów lub zależności w 6 miesięcy po udarze. Nadroparyna była lepsza od placebo, gdy podawano ją w dawce 4100 jednostek anty-Xa dwa razy na dobę przez 10 dni, tak jak w przypadku każdego 5 leczonych pacjentów, unikając 1 śmierci lub zależności. Pojawiła się jednak krytyka dotycząca wyboru pierwotnego wyniku, ponieważ nie zaobserwowano statystycznie istotnego wyniku po 10 dniach i 3 miesiącach między grupami.

Test FISS-bis później obalił wynik próby FISS. W randomizowanym, podwójnie zaślepionym badaniu z grupą kontrolną otrzymującą placebo t> 766 pacjentów, z których 516 otrzymywało nadroparynę i 250 otrzymywało placebo w ciągu 24 godzin po wystąpieniu udaru, głównymi kryteriami oceny były zgon lub wskaźnik Barthel <85 (zależny) po 6 miesiącach. Wyniki są wymienione w tabeli 3.

Różnica między grupami pod względem skuteczności była statystycznie nieistotna w związku z ryzykiem powikłań krwotocznych zwiększonych przy dużych dawkach LMWH. Heparinoidy zostały przebadane jako sposób leczenia w badaniu TOAST. TOAST był randomizowanym, kontrolowanym, podwójnie ślepym, wieloośrodkowym badaniem z 1275 pacjentami zapisanymi w ciągu 24 godzin od początku udaru. Danaparoid podawano bolus IV, a następnie wlew przez 7 dni w celu utrzymania aktywności anty Xa przy 0, 6-0, 8 U / ml.

Badanie nie wykazało istotnej różnicy w korzystnym wyniku po 3 miesiącach, chociaż wystąpił większy odsetek poważnych krwawień (p <0, 005). W analizie podgrupy pacjenci z dużą miażdżycą naczynia mieli korzystne wyniki (p = 0, 02), jednak liczby były niewielkie, aby wyciągnąć ostateczne wnioski.

Biorąc pod uwagę niski odsetek nawrotów udaru niedokrwiennego w grupach kontrolnych w powyższych badaniach w zakresie od 0, 6 do 2, 2 procent na tydzień, w połączeniu z zachorowalnością i śmiertelnością związaną z heparyną, rutynowe stosowanie heparyny nie jest zalecane w przypadku udaru ostrego.

W metaanalizie wszystkich randomizowanych kontrolowanych badań LMWH i heparinoidów obserwowano nieistotne zmniejszenie łącznej śmiertelności i kalectwa oraz nieistotny wzrost śmiertelności i objawowego krwotoku śródczaszkowego. Na podstawie tych dowodów LMWH nie powinien być rutynowo stosowany u pacjentów z udarem niedokrwiennym. Ostateczna decyzja należy jednak do lekarza prowadzącego.

Zakrzepica żył głębokich w udarach i heparynie:

Ryzyko zakrzepicy żył głębokich (DVT) w udarze wynosi 20-75%, aw kończynie dolnej wynosi 60-75%. Niefrakcjonowaną heparynę oceniano pod kątem zapobiegania DVT u pacjentów z udarem mózgu, u których stwierdzono znaczne zmniejszenie częstości zakrzepicy żył głębokich. LMWH są również skuteczne w zmniejszaniu DVT i płucnej zatorowości zakrzepowej u pacjentów po udarze w próbie FISS-bis, jak również w późniejszej metaanalizie. W rzeczywistości jest to jedyny wskazanie, dla którego heparyna była zalecana w leczeniu ostrego udaru.

Doustne antykoagulanty w zapobieganiu udarom:

U pacjentów z udarem niekardiogenno-zatorowym jedyną randomizowaną próbę doustnego leczenia przeciwzakrzepowego o wysokiej intensywności (w celu utrzymania wartości INR od 3 do 4, 5) w porównaniu z podawaniem aspiryny w dawce 30 mg na dobę przedwcześnie przerwano w wyniku zwiększonej częstości krwawień, w tym krwotoku śródmózgowego.

Badanie ID WAS przeprowadzono retrospektywnie na 151 pacjentach z 50-99 procentowym zwężeniem tętnicy wewnątrzczaszkowej i porównywano warfarynę z aspiryną. Częstość występowania poważnych incydentów naczyniowych wynosiła 18, 1 na 100 pacjento-lat ASA w porównaniu do 8, 4 na 100 pacjento-lat dla warfaryny, przy czym żadna nie była porównywana z 3 poważnymi komplikacjami krwotocznymi.

Badanie to sugerowało korzystny stosunek ryzyka do korzyści dla warfaryny w porównaniu z aspiryną u pacjentów z objawowym wewnątrzmózgowym zwężeniem tętnicy. W związku z tym warfaryna może być skuteczna w zapobieganiu udarowi w niektórych podgrupach, pod warunkiem, że INR utrzymuje się po dolnej stronie. Jest to obecnie oceniane w trwającym badaniu WARSS (dane nie są jeszcze dostępne).

Kardiogenny udar zatorowy:

Kardiogenny udar zatorowy stanowi 15% wszystkich udarów. Na podstawie skumulowanych danych z poprzednich badań sugerowano, że ryzyko udaru migotania przedsionków (AF) jest sześciokrotnie większe niż bez AF, a ryzyko to wzrasta do 17 razy, gdy AF wiąże się z chorobą zastawkową.

Skuteczność długotrwałej doustnej antykoagulacji w profilaktyce, zarówno pierwotnej, jak i wtórnej udarów u pacjentów z AF, udowodniono w kilku badaniach. W badaniu SPAF III stwierdzono ponadto, że skorygowana dawka warfaryny, aby utrzymać docelową wartość INR 2, 0-3, 0, zmniejszyła więcej udarów w porównaniu z kombinacją warfaryny o małej intensywności i warfaryny plus aspiryna (tj. 5, 6% versus 1, 7%, p = 0, 0007).

Konsensus jest różny w odniesieniu do stosowania antykoagulantów w leczeniu kardiogennego udaru zatorowego. W przypadku niezastawkowego migotania przedsionków, w którym częstość wznowy udaru w pierwszych 2 tygodniach po udarze wynosi 4-5% w porównaniu z ostatnimi statystykami, istnieje niewielkie uzasadnienie dla natychmiastowego leczenia przeciwzakrzepowego z powodu niskiego ryzyka nawrotu i większego ryzyka nawrotu. transformacja krwotoczna.

Natomiast w przypadku migotania przedsionków zastawki przedsionkowej z 20-60% ryzykiem nawrotu udaru w ciągu pierwszych 2 tygodni należy rozważyć wczesne leczenie przeciwzakrzepowe w ciągu 48 godzin. W innych schorzeniach serca, podobnie jak u pacjentów z zastawkami protetycznymi i ostrym zawałem mięśnia sercowego, należy rozważyć antykoagulację za pomocą dożylnej heparyny przez pierwsze 72 godziny, a następnie doustne antykoagulanty. Jednak leki przeciwzakrzepowe powinny być wstrzymane w przypadku krwotocznego zawału oraz w dużych zawałach z efektami masowymi.

Wnioski:

Po dokonaniu przeglądu wszystkich istniejących informacji do czasu, gdy rola danych leków przeciwzakrzepowych i przeciwzakrzepowych w udarach nie kardiogennych nadal pozostaje kontrowersyjna. Jeśli chodzi o leczenie ostrego udaru, heparyna, zarówno konwencjonalna, jak i LMWH, nie zostały jeszcze w satysfakcjonujący sposób uznane za pozytywny stosunek korzyści do ryzyka.

Znacznie zmniejsza to jednak częstość występowania zakrzepicy żył głębokich i zatorowości płucnej w niedowładnej kończynie u pacjentów po udarach, a jej stosowanie może być zalecane u pacjentów z ostrym udarem mózgu. W udarach kardiogennych leczenie przeciwzakrzepowe i leczenie przeciwzakrzepowe pozostają leczeniem z wyboru w zapobieganiu, a także w leczeniu ostrego udaru, z wyjątkiem leczenia udaru u pacjentów z niezastawkowym migotaniem przedsionków.