W jaki sposób aktywacja dopełniania spowodowała uszkodzenie komórek gospodarza?

Aktywacja dopełniacza jest ważnym wymogiem w niektórych wrodzonych i nabytych odpowiedziach immunologicznych przeciwko drobnoustrojom wprowadzanym do gospodarza. Jednak aktywacja dopełniacza może również powodować uszkodzenie komórek gospodarza.

Uszkodzenie hosta przez aktywację dopełniającą:

ja. Kompleks atakujący błonę powstały podczas aktywacji dopełniacza może zlizować nie tylko drobnoustroje, lecz także pobliskie komórki gospodarza (i określane jako niewinne - przez stałą lizę komórek gospodarza).

ii. Fragmenty dopełniacza wytwarzane podczas aktywacji dopełniacza mają wiele funkcji podczas reakcji zapalnych. Ale nadmierne reakcje zapalne mają wiele niepożądanych skutków dla gospodarza.

Zatem aktywacja dopełniacza powinna być kontrolowana tak, aby tylko drobnoustroje ulegały lizie, a komórki gospodarza zostały oszczędzone na skutek aktywacji dopełniacza.

Zapobieganie uszkodzeniom hosta przez aktywację dopełniającą:

Aktywacja dopełnienia nie występuje w jednym kroku, ale występuje jako seria wielu kroków. Zatem mechanizmy kontrolne mogą działać na różnych etapach aktywacji dopełniacza. Zakłócenie lub zapobieganie na dowolnym etapie aktywacji dopełniacza zapobiegnie dalszym etapom aktywacji dopełniacza.

Zasadniczo istnieją dwa sposoby kontrolowania aktywacji dopełniacza:

1. Wiele fragmentów dopełniacza i kompleksów powstających podczas aktywacji dopełniacza jest wyjątkowo labilnych i ulega spontanicznej inaktywacji, jeśli nie przyłączają się do powierzchni komórki docelowej.

ja. Aktywność konwertazy C3b3bb ma okres półtrwania tylko 5 minut. (Jednak wiązanie properdyny do C3bBb wydłuża okres półtrwania aktywności konwertazy C3 przez około 30 minut).

ii. Fragment C3b ma okres półtrwania 30-60 minut. Jeśli C3b nie ulega kompleksowaniu z C4b2a lub nie wiąże się z powierzchnią docelowej komórki, C3b reaguje z wodą, tworząc konformacyjnie zmieniony nieaktywny gatunek, C3 (H20).

iii. Fragment C5b jest wyjątkowo labilny i ulega dezaktywacji w ciągu 2 minut, jeśli C5b nie wiąże się z C6.

2. Istnieje kilka białek zwanych regulatorowymi białkami dopełniacza. Te białka regulatorowe inaktywują fragmenty dopełniacza, dzięki czemu zapobiega się efektom fragmentów dopełniacza (tabela 10.4). Niektóre cząsteczki regulatorowe dopełniają się we krwi, a niektóre występują jako cząsteczki na powierzchni komórki.

Regulacja na poziomie inicjacji klasycznej aktywacji dopełnienia:

C1 Inhibitor:

Inhibitor C1 (C1INH) jest glikoproteiną. C1INH wiąże się z C1r i C1s i dysocjuje je z kompleksu C1, powodując zapobieganie klasycznej ścieżce aktywacji dopełniacza. (C1INH działa także jako inhibitor aktywowanego czynnika Hagemana i wszystkich układów enzymatycznych aktywowanych przez fragmenty czynnika Hagemana.

Tak więc C1INH reguluje enzymy powstające podczas aktywacji układu układu kostnego, układu krzepnięcia, układu fibrynolitycznego i klasycznego szlaku aktywacji dopełniacza). Niedobór C1INH występuje w stanie zwanym dziedzicznym obrzękiem naczynioruchowym.

Regulacja na poziomie złożenia C3 Convertase:

We wszystkich trzech szlakach aktywacji dopełniacza, reakcje katalizowane przez enzymy konwertazowe C3 są głównymi zdarzeniami. Enzymy konwertazy C3 amplifikują aktywację dopełniacza przez generowanie setek cząsteczek C3b.

Ale nowo wygenerowane cząsteczki C3b mogą uszkadzać komórki gospodarza za pomocą jednego z następujących mechanizmów:

ja. Cząsteczki C3b mogą wiązać się z błoną komórki gospodarza, a późniejsze kontynuowanie aktywacji dopełniacza prowadzi do tworzenia porów na komórce gospodarza przez MAC.

ii. C3b może wiązać się z pobliską błoną komórki gospodarza. Opsoniczna aktywność C3b może prowadzić do wchłonięcia komórki gospodarza przez fagocyty.

Dlatego kontrola aktywacji dopełniacza na poziomie konwertazy C3 jest niezbędna dla gospodarza.

Następujące mechanizmy chronią komórki gospodarza przed niepożądanymi szkodliwymi skutkami C3b:

iii. C3b ulega szybkiej, spontanicznej hydrolizie. Jeżeli cząsteczki C3b nie wiążą się z błonami komórkowymi w krótkim czasie po ich utworzeniu, aktywność C3b jest tracona.

iv. Błona komórkowa gospodarza ma wiele białek zwanych białkami regulatorowymi konwertazy C3. Regulują aktywność konwertazy C3. U ludzi, wszystkie białka regulatorowe konwertazy C3 są kodowane przez geny w jednym miejscu w chromosomie 1 i są określane jako regulatory gromady genów aktywacji dopełniacza (RCA).

Szlaki klasyczne i lektynowe:

Trzy wymienione poniżej białka RCA zapobiegają tworzeniu się C4b2a (konwertaza C3 klasycznego szlaku).

ja. Białko wiążące C4b

ii. Typ receptora dopełniacza l (CR1)

iii. Błona białkowa kofaktora (MCP)

Te trzy białka mają podobną funkcję. Białko wiążące C4b lub CR1 lub MCP wiąże się z C4b i zapobiega asocjacji C2a z C4b. C4b związany z którymkolwiek z tych trzech białek działa na inne białko regulatorowe zwane czynnikiem I. Czynnik I rozszczepia C4b na C4c i C4d (Figura 10.8). W związku z tym C3 nie jest uwzględniane i zapobiega się dalszym etapom aktywacji dopełnienia.

Alternatywna ścieżka:

C3bBb to konwertaza C3 alternatywnej ścieżki. Zapobieganie łączeniu C3b z czynnikiem B zapobiegnie tworzeniu C3bBb i kolejnym etapom aktywacji dopełniacza.

Następujące trzy dopełniacze białek regulatorowych zapobiegają asocjacji C3b z czynnikiem B:

ja. Reclement receptora typu 1 (CRI)

ii. Błona białkowa kofaktora (MCP)

iii. Współczynnik H

CRI lub MCP lub czynnik H wiąże się z C3b i zapobiega asocjacji C3b z czynnikiem B. Ponadto, inny składnik nazywany czynnikiem I rozszczepia wiązanie C3b z CR1 lub MCP lub czynnik H. Czynnik I rozszczepia C3b na iC3b i C3f. Czynnik I dodatkowo rozszczepia iC3b na C3c i C3dg (Figura 10.8).

Regulacja na poziomie C3 Convertase:

Niektóre białka RCA mogą działać na zmontowanej konwertazie C3 i dysocjować aktywność konwertazy. C2a z C4b2a (konwertaza C3 z klasycznego szlaku) i Bb z C3bBb (konwertaza C3 z alternatywnego szlaku) są dysocjowane przez niektóre białka RCA. Po dysocjacji konwertazy C3 nie następują kolejne etapy aktywacji dopełniacza. Decay activating factor (DAF) to glikoproteina na membranie. DAF dysocjuje konwerazę C3 i zapobiega uszkodzeniu komórek gospodarza.

Fig. 10.8A i B: Regulacja aktywacji dopełniacza przez czynnik I.

(A) Klasyczny szlak aktywacji dopełniacza: czynnik I rozszczepia C4b na C4c i C4d, i (B) Alternatywny szlak aktywacji dopełniacza: czynnik I rozszczepia C3b na iC3b i C3f. Rozszczepienie C4b lub C3b blokuje dalsze etapy glikoproteiny aktywującej dopełniacza na błonie komórkowej. DAF dysocjuje konwerazę C3 i zapobiega uszkodzeniu komórek gospodarza.

Regulacja na poziomie kompleksu ataku błony:

Dodatkowa aktywacja przeciwko drobnoustrojom prowadzi do tworzenia kompleksów atakujących błony. Oprócz drobnoustrojów, kompleksy atakujące błonę mogą również wiązać się z pobliskimi powierzchniami komórek gospodarza i prowadzić do lizy komórki gospodarza (określanej jako niewinna - przez stałą lizę komórek gospodarza). Jednak komórki gospodarza mają pewne mechanizmy, dzięki którym chronią się przed tak niekorzystnymi skutkami kompleksów atakujących błony.

ja. Witronektyna (lub białko S) we krwi oddziałuje z miejscem wiązania błony komórkowej kompleksu C5b67 i w ten sposób zapobiega insercji kompleksu do błony komórkowej. W konsekwencji zapobiega się lizie komórek.

ii. Homologiczny czynnik restrykcyjny: Homologiczny czynnik restrykcyjny (HRF) to białko obecne w błonie komórkowej. HRF może wiązać się z C5b67 i zapobiegać tworzeniu się i wstawianiu kompleksu atakującego błonę do błony komórkowej. W konsekwencji zapobiega się lizie komórek. Ale ten rodzaj zapobiegania występuje tylko wtedy, gdy komórka docelowa i składniki dopełniacza pochodzą z tego samego gatunku. Jeśli składniki dopełniacza i komórka docelowa są różne (jak widać w warunkach eksperymentalnych in vitro), nie zapobiega się tworzeniu kompleksu atakującego błonę. Stąd czynnik ten nazywany jest homogenicznym czynnikiem restrykcyjnym.

iii. Inhibitor błonowy reaktywnej lizy (CD59) jest innym białkiem błony komórkowej. CD59 ma działanie podobne do działania HRF. CD59 wyświetla również ograniczenie homologiczne.