Inhalacyjne systemy dostarczania leków w astmie oskrzelowej

Inhalacyjne systemy dostarczania leków w astmie oskrzelowej przez Deepak Goyal, Atul Goel, Gaurav Sagar, Monica Saini!

Przeczytaj ten artykuł, aby dowiedzieć się więcej o systemach dostarczania leków do inhalacji w systemach oskrzeli.

Wprowadzenie:

Astma oskrzelowa (BA) jest jednym z najczęstszych schorzeń układu oddechowego, co prawdopodobnie spowoduje, że lekarz będzie przepracowany w nadchodzącym stuleciu. Z czasem nasze zrozumienie astmy zmieniło się zasadniczo z odwracalnej choroby dróg oddechowych na przewlekłą chorobę zapalną o zmiennym ograniczeniu przepływu powietrza. Podobnie, sposoby leczenia astmy oskrzelowej uległy znacznej poprawie od "filiżanki herbaty" do leków dostarczanych w postaci aerozolu.

Faktycznie ustalono ponad wszelką wątpliwość, że dopóki nie osiągniemy innego postępu w leczeniu, obecnie stosowana jest inhalacja, która może być stosowana w leczeniu astmy oskrzelowej. Wynika to z faktu, że skuteczność zarówno leków rozszerzających oskrzela i przeciwzapalnych w astmie i przewlekłej obturacyjnej chorobie płuc (POChP) wynika z ich lokalnych skutków w dopłucnych drogach oddechowych.

Zastosowanie aerozoli do kierowania leków do miejsc receptorowych w drzewie oskrzelowym ma wiele zalet w porównaniu z doustną drogą podawania. Z wyjątkiem teofiliny (która jest zbyt drażniąca, aby można ją było wdychać), większość leków jest bezpieczniejsza i bardziej opłacalna w postaci aerozolu.

Powody tego obejmują:

(1) W celu uzyskania takiej samej korzyści terapeutycznej można zastosować mniej leków

(2) Ogólnoustrojowe skutki uboczne są znacznie mniej prawdopodobne

(3) Szybszy początek działania

Przed powrotem do świata obecnie dostępnych systemów dostarczania leków do inhalacji (IDDS), ważne jest, aby wiedzieć o właściwościach idealnego systemu generowania i dostarczania aerozolu.

za. Każdy generator aerozolu wytwarza różne wielkości cząstek. Idealny system musi wytwarzać najwyższą możliwą proporcję respirabilnych cząstek.

b. Generowanie aerozoli i wielkość cząstek powinny być niezależne od szybkości przepływu wdechowego, która prawdopodobnie będzie zmienna i zależna od wysiłku pacjenta.

do. Rozmiar cząstek powinien być niezależny od warunków otoczenia, takich jak temperatura, wilgotność i ciśnienie.

re. Powinien być kieszonkowy, ale niedrogi i niedrogi.

mi. Powinien zawierać wbudowane urządzenie do treningu przepływu o niskim wdechu.

fa. Powinien zapewniać sygnały dźwiękowe o wysokim przepływie (natężenie przepływu MDI> 0, 45 l / minutę) lub o niskim przepływie (natężenie przepływu DPI <60 l / minutę).

sol. Powinien być uruchamiany oddechem, tak aby minimalna była potrzeba skoordynowania inhalacji z uruchomieniem.

h. Powinien odciąć wdychanie od wytwarzania aerozolu i powinien szybko podać przepisaną dawkę aerozolu.

ja. Wydech poprzedzający wdech nie powinien rozpraszać ani nawilżać terapeutycznego aerozolu.

jot. Urządzenie powinno maksymalizować gromadzenie dolnych dróg oddechowych, minimalizując osadzanie w jamie ustnej i gardle, aby uzyskać maksymalne korzyści, przy niewielkim lub żadnym ogólnoustrojowym niekorzystnym wpływie.

k. Martwa przestrzeń urządzenia powinna być minimalna, a zawory, jeśli w ogóle, powinny mieć niski opór i być widoczne dla obserwatora.

l. Operacja nie powinna być jedynie przyjazna dla pacjenta, powinna być niezawodna.

Ciągłe niestrudzone wysiłki przemysłu farmaceutycznego są ukierunkowane na optymalizację odkładania leków w płucach, oprócz ich opłacalności.

Główne czynniki, które determinują odkładanie leku, to:

1. Sposób inhalacji

2. Charakterystyki cząstek aerozolu, oraz

3. Charakterystyka tematu

Dostępne systemy podawania inhalacyjnego obejmują nebulizatory ciśnieniowe inhalatory z odmierzaną dawką (PMDIs) uruchamiane wdechem inhalatory z odmierzaną dawką i inhalatory suchego proszku (DPI). Podczas dalszej nauki systemów dostarczania inhalacyjnego należy pamiętać o dwóch ważnych faktach.

Po pierwsze, różne grupy leków mogą wymagać różnych systemów dostarczania dla optymalnego efektu. Nawet w tej samej grupie różni agenci mogą wymagać różnych systemów. Po drugie, czasami może być konieczne użycie innych urządzeń, aby zwiększyć skuteczność tych systemów dostarczania. Obejmują one urządzenie do kontroli przepływu wdechowego, elementy dystansowe, dobrze dopasowane maski i trójniki.

Nebulizatory:

Nebulizatory (zarówno standardowy jak i nowszy ultradźwiękowy) są faktycznie najmniej wydajnymi systemami dostarczania (rysunek 1). "Standardowy nebulizator strumieniowy" wykorzystuje zasadę "odparowania leku w postaci płynnej z jego powierzchni przez szybko poruszający się strumień powietrza. ". Są duże, a więc nie przenośne.

Są one jednak wolne od dodatków lub szkodliwych dla środowiska materiałów pędnych. Pomimo tego, że są one nieefektywne w aerozolu, nadal odgrywają ważną rolę u bardzo chorych pacjentów (ostre astmy zagrażającej życiu) oraz gdy wysiłek pacjenta i współpraca są ograniczone (małe dzieci i pacjenci wspomagani wentylacją).

Ciśnieniowe inhalatory z pomiarem ciśnienia:

Obecnie są to najstarsze (dostępne od lat 50. XX wieku) przenośne systemy dostarczania leków do inhalacji dostępne dla BA. Te środki zależą od propelenta (CFC-chlorofluorowęglowodoru lub HFA-hydro-fluoro-alkanu), występującego jako aerozol pod ciśnieniem z farmaceutycznym środkiem leczniczym, który jest dostarczany w uprzednio zmierzonej ustalonej dawce przez zawór jednokierunkowy, po uruchomieniu. Mogą być uruchamiane ręcznie lub uruchamiane oddechem. Te dostępne, obecnie w naszym kraju są uruchamiane ręcznie.

PMDI wymagają optymalnego przepływu wdechowego przy (25-90 l / minutę) przy uruchomieniu i wystarczającym wstrzymaniu oddechu przez 4-10 sekund (optymalnie, 8 sekund). Trzy główne problemy związane z PMDI są potrzebne do treningu pacjenta, szczegółowo w tabeli 1 (co może być trudne w niektórych grupach, na przykład dzieci), problemy środowiskowe związane z CFC (musimy raczej myśleć o klimatyzatorach i lodówkach niż małych PMDI) i ponad 65 procentach osadzania w jamie ustnej gardła.

Problemy te można ominąć w pewnym stopniu. Podczas, gdy CFC stopniowo ustępuje HFA (bez zmiany kosztów dla pacjenta), problemy związane ze słabą techniką pacjenta, a także osadzaniem w ustach i gardle są w dużym stopniu złagodzone przez zastosowanie przekładek o dużej objętości.

PMDI są dostępne dla większości agonistów P (terbutalina, salbutamol, formoterol i salmeterol), przeciwcholinergicznych (ipratropium), wziewnych steroidów (beklometazon, budezonid, flunisohde i flutikazon itp.) Oraz chromoglikanu sodu.

Zastosowanie HFA jako propelenta:

Zastosowanie HFA jako propelenta dostarczyło nam interesujących obserwacji. Poza tym fakt, że HFA jest bardziej bezpieczna dla środowiska niż CFC (nie spowoduje zubożenia warstwy ozonowej, ale jest "gazem cieplarnianym", który przyczyni się do globalnego ocieplenia), może być stosowany jako propelent dla beta agonistów, chromolynu sodu i co najmniej dwa wziewne steroidy, mianowicie beklometazon i flunisolid.

Oba te steroidy są w roztworze z HFA, w przeciwieństwie do CFC (jako zawiesiny), co pozytywnie wpływa na dostarczanie leku. Badania wykazały, że zwiększyło to depozycję płucną tych leków (55% dla HFA, a tylko 4% dla CFC). Jest to przypisywane większemu odsetkowi małych cząstek (4, 7 μl lub mniej, 95% flunisolidu i 60% beklometazonu wynosi 4, 7 μ lub mniej). Tak więc, zmiana z CFC na HFA powoduje zmniejszenie wymaganej dawki wziewnego steroidu o 2-6 razy.

Inhalatory suchego proszku (DPI):

Jest to obecna i najważniejsza innowacja w technologii inhalacyjnej. Obeszły one większość problemów związanych z PMDI, ponieważ te urządzenia są bezpieczniejsze dla środowiska (bez żadnych materiałów napędowych), uruchamiane oddechem i mają znacznie większe osadzanie dolnych dróg oddechowych, ponieważ prawie 30-60 procent cząstek ma wielkość 4, 7 μl lub mniejszą, a więc respiracyjny. Dostępne są różne formy DPI: turbuhaler, diskhaler, rotahaler, twisthaler i diskus lub accuhaler.

Turbuhaler i Rotahaler:

Turbuhaler, pierwsze dostępne DPI, był również pierwszym DPI, który dostarczył więcej leku niż tradycyjny PMDI. Turbuhaler był najpierw używany do dostarczania budezonidu. W jednym z badań wykazano, że depozycja w płucach wynosi w przybliżeniu 32% w porównaniu do 15% w przypadku odpowiednio DPI i PMDI. Ta zwiększona dawka została przełożona na większą skuteczność również z tym wziewnym steroidem. Wykazano, że stosowanie buforem budesonidu jest dość łatwe dla pacjentów. W badaniu opublikowanym w tym roku w czasopiśmie Journal of Allergy and Immunology około 96 procent dzieci w wieku 8 lat i starszych było w stanie prawidłowo korzystać z tego urządzenia.

Pięćdziesiąt pięć procent dzieci w wieku 5-8 lat również mogło z niego korzystać poprawnie, co stanowi znaczący postęp w stosunku do poprzedniej technologii. Jednak urządzenie może być podatne na wilgoć i nie powinno się go przechowywać w łazience. Ponadto, dostarczanie zależy od szybkości przepływu wdechowego.

Dlatego młodsze dzieci i pacjenci, u których występują zaostrzenia astmy, mogą otrzymywać mniejsze ilości leku. Niemniej jednak okazało się, że turbuhaler jest skuteczny w dawkowaniu raz dziennie, co czyni go bardziej realną opcją dla mniej podatnych pacjentów. Rotahaler jest urządzeniem ściśle związanym z turbuhalerem i dostępnym w Indiach. Może dostarczyć większość preparatów do inhalacji.

Diskhaler i Diskus:

Zarówno diskhaler, jak i jego alternatywa, diskus są wielodawkowymi DPI. Flutikazon, wziewny kortykosteroid i salmeterol, długo działający beta-agonista, mogą być dostarczane w formie suchego proszku przez Diskhaler, a także diskus. Urządzenia te mają niezawodne dozowanie przy osiągalnych przepływach wdechowych. Zostały one zatwierdzone i okazały się skuteczne dla dzieci w wieku 4 lat i starszych. Dwie zalety to licznik dawki i względna odporność na wilgoć.

Jednak dyskowyser jest złożony w użyciu, wymagający sześciu kroków. W związku z tym może nie być tak przydatne, jak inne urządzenia, zwłaszcza, że ​​flutykazon może być również dostarczany z Accuhaler lub Diskus. To urządzenie jest łatwiejsze w użyciu i preferowane przez większą liczbę pacjentów niż Rotadisk. Zawiera do 60 dozowanych dawek i zapewnia stałe dawkowanie dzięki zmiennemu natężeniu przepływu wdechowego 30-90 litrów na minutę. Jest to lepszy sposób na dostarczenie flutikazonu i salmeterolu. Jednak jego zastosowanie do innych preparatów jeszcze nie zostało wykonane. Niedawno jednak przegląd zakwestionował również skuteczność aerozolu diskus.

Twisthaler:

Twisthaler dostarcza mometazon, nowszy wziewny steroid jako suchy proszek. Ten lek, jak również urządzenie, nie zostały jeszcze zatwierdzone przez FDA. Jednakże wykazano, że to urządzenie ma prosty schemat dawkowania 1-2-3; po zdjęciu pokrywy urządzenie mierzy jedną dawkę; wdychanie rozbija aglomeraty na cząstki respirabilne; a wymiana nakładki resetuje płytę dozownika i indeksuje toner.

To urządzenie zawiera do 60 dawek odmierzonych, z równomierną dawką w zakresie cząsteczek respirabilnych, co powinno być równoznaczne z dobrą skutecznością. W przeciwieństwie do Turbuhaler, w którym prędkość przepływu wpływa na ilość dostarczanego leku, Twisthaler wydaje się dostarczać dość stabilne dawkowanie przy prędkościach przepływu od 20 do 60 litrów na minutę.

Bezpieczeństwo:

Wreszcie należy wziąć pod uwagę nie tylko ilość leku dostarczanego do płuc i ich skuteczność, ale także bezpieczeństwo. Każde urządzenie wykazuje względnie równoważne ilości lokalnych skutków ubocznych. Jednak ogólnoustrojowe działania niepożądane mogą się różnić w zależności od całkowitej ekspozycji ogólnoustrojowej, która jest określana przez rzeczywistą dawkę i ilość leku po połknięciu. Na przykład, do 90 procent każdej dawki beklometazonu CFC można połknąć.

O ile lek ten nie rozkłada się bardzo szybko w wątrobie, biodostępność po podaniu doustnym może przyczynić się do całkowitej ekspozycji ogólnoustrojowej. Rolę urządzenia ilustrują różne sposoby dostarczania flutikazonu; poprzez inhalator z odmierzaną dawką, 28% leku może być biodostępne, w porównaniu z jedynie 17% z Accuhaler.

Odstępy urządzeń:

Oddzielne urządzenia są dobrodziejstwem w zarządzaniu dwoma najczęściej spotykanymi problemami oddechowymi, a mianowicie. POChP i astma oskrzelowa pojawiają się jako jedno z najczęściej używanych urządzeń ze względu na ich prostotę, manewrowość i czas ich użycia. Jednak ze względu na brak odpowiedniej wiedzy na temat ich wykorzystania i zalet pozostają one również jednym z najbardziej nadużywanych urządzeń. Ten mały przegląd urządzeń odległościowych ma na celu zapoznanie wszystkich z podstawowymi zasadami urządzeń dystansowych, w jaki sposób pomagają, czynniki wpływające na odstępy i zalecenia dotyczące ich użycia.

Najwcześniejsze urządzenia dystansowe były metalowymi podkładkami dystansowymi, które teraz ustąpiły miejsca urządzeniom z tworzywa sztucznego, które są znacznie mniej wydajne. Początkowo koncepcja odstępów pochodziła z zarządzania małymi dziećmi specjalnie nowonarodzonymi, gdzie dostarczanie leków było dużym problemem, a stamtąd widząc ich użyteczność u dorosłych, powstały nowoczesne urządzenia dystansowe. Urządzenie dystansowe to w zasadzie tuba z komorą, która zwiększa odległość inhalatorów z odmierzaną dawką (MDI) od jamy ustnej, co pomaga na wiele sposobów.

za. Zwiększa odległość MDI od jamy ustnej, a wraz ze wzrostem odległości siłownika następuje więcej parowania propelentu powodując zmniejszenie wielkości kropli, co pozwala lekowi przejść dalej w dół dróg oddechowych.

b. Jednocześnie zmniejszają one depozycję leku w ustnej części gardła i zmniejszają wchłanianie ogólnoustrojowe.

do. Eliminują problem słabej koordynacji wymagany przy MDI.

re. Eliminują zimny efekt Freona wytwarzany przez silne oddziaływanie aerozolowanego leku bezpośrednio na tylną ścianę gardła, powodując odrzekanie i zły smak, co powoduje słabą zgodność.

mi. Umożliwiają stosowanie większej dawki wziewnych kortykosteroidów.

fa. Przede wszystkim mogą być stosowane we wszystkich grupach wiekowych, a nawet w przypadku niechętnych do współpracy, intubowanych lub pacjentów na respiratorze.

Czynniki wpływające na odstępy:

(1) Czynniki pacjenta:

Czynniki pacjenta odgrywają ważną rolę w wyniku rozstawienia, ważnymi czynnikami pacjenta są:

za. WIEK, ponieważ objętość oddechowa jest zależna od wieku, odgrywa bardzo ważną rolę w rozstawie dzięki złożonemu oddziaływaniu z objętością przekładki. Ponadto wiek ma wpływ na poziom inteligencji wymagany do prawidłowej konserwacji urządzenia

b. PEAK INSPIRATORY FLOW RATE, jest to również czynnik zależny od pacjenta i odgrywa ważną rolę, w wielu badaniach klinicznych wykazano, że PIFR 30 l / min jest wymagany do efektywnego funkcjonowania inhalatora Na szczęście wszyscy dorośli mogą generować szczytowe natężenie przepływu ponad 30 l / min nawet podczas ciężkiego epizodu astmy. Różne badania wykazały maksymalną wydajność przy natężeniu przepływu w zakresie od 30 l / min do 45 l / min.

do. OPÓŹNIONA INHALACYJNA, jest to przerwa czasowa pomiędzy uwalnianiem leku i pierwszym wdychaniem. Zaobserwowano, że przez opóźnienie oddychania przez 5 sekund dwa razy mniej leków jest dostępnych do inhalacji.

(2) Czynniki urządzenia odległościowego:

(a) OBJĘTOŚĆ PODKŁADKI, optymalna objętość przerywnika nie jest znana, chociaż w wielu badaniach wykazano, że małe objętościowe przekładki są dobre dla dzieci, a duże przekładki są idealne dla dorosłych.

Stężenie leku na jednostkę objętości obszaru odstępu zmniejsza się wraz ze wzrostem objętości dystansowej, a także, że objętość oddechowa zwiększa się wraz z wiekiem, co po prostu oznacza, że ​​ponieważ objętość oddechowa jest mała u dzieci, dostarczanie leku byłoby w odpowiednich stężeniach przez urządzenie o małej objętości i odwrotnie. u dorosłych.

(b) OPŁATY ELEKTROSTATYCZNE NA ŚCIANACH PRZESZKÓD, ładunki te odgrywają ważną rolę w dostarczaniu leków, ponieważ mogą zmniejszyć 1, 4-krotnie ilość leku dostępnego do porodu. Ładunki te można zmniejszyć, konstruując podkładki dystansowe ze stali nierdzewnej, podkładki dystansowe z roztworami kationowymi i najprostsze poprzez ich zagruntowanie (tj. Przez naciśnięcie 15 zaciągnięć leku na nową przekładkę).

Mycie i suszenie również zwiększają ładunki elektrostatyczne, aby temu zapobiec, zaleca się stosowanie płynnego detergentu, a przekładki nie wolno przepłukiwać ani pocierania, raczej pozostawić do wyschnięcia na 12 godzin, aby uzyskać maksymalny efekt.

(c) MIEJSCE PRZESTRZENI, nie więcej niż 30 ml przestrzeni martwej powinno być obecne w urządzeniu dystansowym, ponieważ im mniejsza jest przestrzeń martwa, tym mniej dostarczony jest lek.

(d) ZAWORY, obecność i charakterystyka zaworów mają istotny wpływ na dostarczanie leków. We wszystkich grupach wiekowych bezdławiące zawory wykonane z lekkiego materiału o niskiej oporności wykazały, że umożliwiają zadowalające dostarczanie aerozolu. U małych dzieci niezdolnych do generowania wystarczającej siły do ​​poruszania zaworów preferowane są urządzenia bez zaworów.

(3) Czynniki Drug:

(a) Interakcje między lekiem i odstępnikiem są bardzo złożone; nie tylko różnią się one od jednego leku do drugiego w tym samym odstępniku, ale także od jednej siły do ​​drugiej tego samego leku w tym samym odstępniku. Dlatego niewłaściwe jest stosowanie jakiegokolwiek leku z jakimkolwiek elementem dystansującym.

Zaleca się, aby stosować spacer i MDI tych samych farmaceutyków u jednego pacjenta, a pacjent powinien być dobrze poinformowany o tym samym fakcie. W tym samym czasie należy zwolnić tylko jedno zaciągnięcie, ponieważ wielokrotne zaciągnięcia zmniejszają ilość dostępnego leku. Z tych samych powodów należy odradzać stosowanie jednocześnie leku skojarzonego.

Aktualne zalecenia dotyczące stosowania urządzeń rozdzielających:

(1) Wyjaśnij użycie, korzyści, koszt terapii i specjalną opiekę dla maksymalnego wyniku i ścisłej zgodności

(2) Zaleca się wszystkim dzieciom oprócz specjalnych, stosującym MDI, do stosowania urządzenia dystansowego do skutecznego dostarczania leku.

(3) Użyj odpowiedniego urządzenia objętościowego dla wieku. 250-300 nm u dzieci i 750-800mJ elementów dystansowych dla dorosłych są odpowiedniej wielkości powszechnie akceptowane.

(4) Użyj spacer i MDI od tego samego przedsiębiorstwa farmaceutycznego, ponieważ wymiana może prowadzić do dwukrotnego zmniejszenia dostarczania leku.

(5) Tylko jedno zaciągnięcie powinno być uruchamiane w oddzielaczu naraz. Przynajmniej 4-6 oddechów powinno być dozwolone między aktywacją.

(6) Zmniejsz ładunki elektrostatyczne za pomocą odpowiednich środków, jak opisano wcześniej.

Podsumowując, urządzenia dystansujące stosowane z MDI powodują pewne dostarczanie leku, polepszają podatność, lepszy stosunek terapeutyczny, zmniejszają skutki uboczne, znacznie mniejszą depozycję w gardle, lepsze dostarczanie leku do płuc i są użyteczne we wszystkich grupach wiekowych, ale gdy są stosowane z małą ostrożnością.

Wnioski:

Wdychany aerozol jest pożądany do dostarczania leków do docelowych miejsc w drogach oddechowych. Istnieje wiele, ważnych ostatnich modyfikacji technologii aerozoli. Niektóre przykłady obejmują inhalatory suchego proszku (szczególnie Turbuhaler), nowe style przekładek lub urządzenia kontroli przepływu wdechowego dodane do MDI, oraz techniki dozymetryczne (przerywane) z nebulizatorami o większej mocy.

Idealny system byłby niedrogi i wygodny, nie zawierałby żadnych dodatków ani substancji szkodliwych dla środowiska, a przewidywany jest wysoki poziom leku w płucach bez efektu ubocznego osadzania w jamie ustnej gardła. Nadal nie ma idealnego systemu nawet dzisiaj. Istnieje stały zakres i potrzeba poprawy.

Jednak wszystkie dostępne IDDS są porównywalne, jedna może być lepsza niż druga dla konkretnej grupy farmakologicznej lub leku, jednak dostępność nowego IDDS w żaden sposób nie wymaga potępienia istniejącego, wypróbowanego i wydajnego systemu. Nawet dzisiaj PMDI z metalową przekładką może być najskuteczniejszym sposobem dostarczania aerozolu.