Thymus (T) Limfocyty z ludzkiego szpiku kostnego - Poradnik (z rysunkami)

Limfocyty T rozwijają się z hematopoetycznych komórek macierzystych w szpiku kostnym. Komórki T progenitorów uwalniane ze szpiku kostnego do krążenia krwi są niedojrzałymi komórkami T.

Następnie komórki progenitorowe wchodzą do narządu zwanego grasicą. Dalsze dojrzewanie limfocytów T występuje w grasicy.

Podpopulacje komórek T (komórki T pomocnicze i komórki T cytotoksyczne):

Pomiędzy limfocytami T istnieją dwie funkcjonalnie różne subpopulacje i każda populacja ma własne markery powierzchniowe. Te subpopulacje komórek T są również nazywane jako podzbiory komórek T.

1. Komórki T, które eksprymują cząsteczki białka zwane CD4 na ich błonach komórkowych, są nazywane pomocniczymi komórkami T (komórki T H / komórki T CD4 +, komórki CD2 + CD3 + CD4 + CD8-). Komórki T H promują funkcje immunologiczne innych typów komórek, takich jak komórki B, komórki Tc i makrofagi.

2. Komórki T, które eksprymują cząsteczki białka CD8 na swoich błonach komórkowych są nazywane limfocytami T cytotoksycznymi lub limfocytami T cytolitycznymi (komórki Tc lub CTL, komórki CD2 + CD3 + CD8 + CD4 - ). Komórki Tc odgrywają ważną rolę w niszczeniu komórek zakażonych wirusem, komórek nowotworowych i komórek przeszczepionych narządów.

Ryc. 12.1:

Limfocyty T są wytwarzane przez hematopoetyczne komórki macierzyste w szpiku kostnym. Limfocyty T uwalniane ze szpiku kostnego do krążenia nie są dojrzałymi limfocytami T i nazywane są limfocytami T progenitorowymi. Limfocyty T progenitorowe wchodzą do grasicy, gdzie rozwój limfocytów T jest zakończony. Komórka progenitorowa wchodząca do grasicy nie wykazuje ekspresji cząsteczek CD4 i CDS na jej powierzchni komórkowej (a zatem nazywa się je komórkami podwójnie negatywnymi: CD4 - CD8 - ).

Wraz z rozwojem komórki, na jej powierzchni pojawiają się cząsteczki CD4 i CDS (stąd komórka nazywana jest komórką podwójnie pozytywną, CD4 + CD8 + ). Gdy komórka rozwija się dalej, komórka wyłącza ekspresję cząsteczek CD4 lub CDS i ekspresjonuje dowolną z cząsteczek na powierzchni komórki (a zatem nazywa się je komórkami pojedynczymi dodatnimi: CD4 + CD8 - lub CD4 - CD8 + ). Dojrzałe, pojedyncze dodatnie limfocyty T są uwalniane z grasicy do krążenia krwi

Około 70 procent komórek T u ludzi to komórki pomocnicze T (zwane również C04 + T), a 25 procent to komórki cytotoksyczne T (zwane również komórkami CD8 + T). Około 4 procent limfocytów T nie eksprymuje cząsteczek CD4 i CDS na błonach komórkowych. Te limfocyty T CD4 + CD8 - nazywane są jako podwójne ujemne limfocyty T. Eksprymują one inną postać receptora komórek T złożonego z polipeptydów γ i δ. Pozostałe 1% limfocytów T eksprymuje zarówno cząsteczki CD4, jak i CDS i nazywane są podwójnie dodatnimi limfocytami T (CD4 + CD8 + ). Funkcje podwójnie dodatnich komórek T i podwójnych negatywnych komórek T nie są znane.

Receptory komórek T (TCR):

Powodzenie odpowiedzi immunologicznych zależy od niezwykłej zdolności limfocytów do rozpoznawania antygenów, które dostały się do gospodarza. Sposoby, w których limfocyty T i komórki B rozpoznają antygeny, są różne. Limfocyty T nie rozpoznają bezpośrednio antygenów. Komórka T potrzebuje pomocy innej komórki (nazywanej komórką prezentującą antygen-APC), aby przedstawić antygen w odpowiedniej postaci komórce T.

(Z drugiej strony, limfocyty B nie wymagają aby komórki prezentujące antygen prezentowały im antygen, komórki B bezpośrednio wiążą się z antygenami poprzez ich powierzchniowe receptory immunoglobuliny .. Nawiasem mówiąc, komórka B sama działa jako APC do pomocniczej komórki T).

Receptor komórek T (TCR) na błonie cytoplazmatycznej komórki T jest kompleksem co najmniej ośmiu łańcuchów polipeptydowych (ryc. 12.2). Łańcuchy polipeptydowe α i β TCR wiążą się z antygenowym peptydem prezentowanym przez APC. Pozostałe sześć łańcuchów polipeptydowych TCR nazywa się kompleksem CD3. Kompleks CD3 bierze udział w transdukcji sygnału kombinacji antygenu TCR do komórki T. Sygnały wewnątrzkomórkowe prowadzą do aktywacji limfocytów T.

Łańcuchy α i β TCR są łańcuchami polipeptydowymi trans-błonowymi zakotwiczonymi w błonie komórkowej T. Każdy łańcuch ma trzy regiony zwane regionem zewnątrzkomórkowym, region transbłonowy i region wewnątrzkomórkowy (lub ogon cytoplazmatyczny). Część zewnątrzkomórkowa każdego łańcucha jest złożona na dwie domeny (podobne do domen immunoglobulin) zwane domeną zmienną i domeną stałą. Domena zmienna w łańcuchu nazywana jest domeną Vα, a domena zmienna w łańcuchu P nazywana jest domeną Vβ.

Domena regionu stałego łańcucha α nazywa się Ca, a domena stała łańcucha P nazywa się Cp. Podobnie jak region zmienny cząsteczki immunoglobuliny, region zmienny TCR ma trzy regiony hiper-zmienne (równoważne z CDR w przeciwciele). Łańcuchy α i β są połączone z każdym wiązaniem dwusiarczkowym pomiędzy ich sekwencjami regionu stałego.

Ryc. 12.2:

Receptor komórek T. Receptor limfocytów T w komórce T jest kompleksem ośmiu łańcuchów polipeptydowych. Pozakomórkowe części łańcuchów α i β są złożone w domeny znane jako domeny zmienne (Vα i Vβ) i domeny stałe (Cα i Cβ).

Domeny zmienne w łańcuchach α i β wiążą się z kompleksem peptydów antygenowych MHC klasy II na komórce prezentującej antygen. Pozostałe 3 zestawy polipeptydów razem stanowią kompleks CD3. Istnieją dwa homodimery łańcuchów ξξ (zeta), dwa heterodimery łańcuchów γɛ (gamma i epsilon) i dwa heterodimery łańcuchów e5 (epsilon i delta).

Domeny cytoplazmatyczne łańcuchów CDS zawierają jeden lub więcej motywów aktywacji opartych na receptorach opartych na tyrozynie (ITAM). Kompleks CDS przekształca rozpoznawanie antygenu przez łańcuchy a i p na sygnały transbłonowe

N-koniec (tj. Domena zmienna) łańcuchów α i β TCR, który wiąże się z antygenem, jest polimorficzny. Dlatego istnieje wiele różnych form łańcuchów α i β. Ponownie różne kombinacje łańcuchów α i β prowadzą do tworzenia różnych TCR. Każdy TCR może wiązać się tylko z określonym antygenem. Ponieważ istnieją liczne formy TCR, układ odpornościowy ma TCR dla wielu różnych antygenów.

Kompleks CDS składa się z 3 par łańcuchów polipeptydowych: homodimerów łańcucha ξξ (zeta), heterodimów γɛ (gamma i epsilon) oraz heterodimerów łańcucha e6 (epsilon i delta). Długie cytoplazmatyczne ogony łańcuchów CDS zawierają wspólną sekwencję, immunoreceptorowy motyw aktywacji oparty na tyrozynie (IT AM). Witryna IT AM współdziała z resztami tyrozyny i odgrywa ważną rolę w transdukcji sygnału.

Aktywacja komórek T i funkcje komórek T:

Praktycznie każda komórka w ciele może działać jako komórka prezentująca antygen (APC) w komórce T. Jednak niektóre typy komórek (makrofagi, komórki dendrytyczne, komórki Langerhana i komórki B) są specjalnie przystosowane do tego celu i są określane jako profesjonalne APC.

Fragment peptydu antygenowego bakterii lub wirusa jest kompleksowany z cząsteczką białka w APC zwaną cząsteczką głównego kompleksu zgodności tkankowej (MHC). Kompleks peptydowy cząsteczki MHC-antygen jest transportowany do błony komórkowej i ulega ekspresji na błonie komórkowej APC. TCR (na komórce T) wiąże się z kompleksem peptydów antygenów MHC (na powierzchni APC) i to wiązanie aktywuje komórkę T.

ja. Komórki T pomocnicze są aktywowane po związaniu się z kompleksem antygenowym MHC klasy II prezentowanym przez profesjonalne APC (takie jak makrofagi, komórki dendrytyczne i komórki B).

ii. Cytotoksyczne komórki T są aktywowane po związaniu się z kompleksem antygenowym MHC klasy I prezentowanym przez komórki zakażone wirusem lub komórki rakowe.

Helper T H Cell Activation:

Aktywacja pomocniczej komórki T wymaga co najmniej dwóch sygnałów (rys. 12.3):

za. Wiązanie receptora komórek T (TCR) komórek TH z kompleksem antygenów MHC klasy II (obecnych na APC) stanowi pierwszy sygnał:

ja. Łańcuchy α i β TCR (komórki TH) wiążą się z antygenem w kompleksie antygenowym klasy 11 MHC, oraz

ii. Cząsteczka CD4 komórki T H wiąże się z domeną β cząsteczki MHC klasy II.

b. Uważa się, że drugi sygnał (nazywany sygnałem kostymulującym) zapewnia wiązanie oddzielnej cząsteczki białka w komórce T H z cząsteczką białka na APC. CD28 jest cząsteczką białka powierzchniowego na komórce TH. B7 jest cząsteczką białka powierzchniowego na APC. Wiązanie między CD28 na komórkach TH i B7 na APC dostarcza drugi sygnał do komórki TH. Inne białka powierzchniowe na komórkach T H i APC mogą również pośredniczyć w ko-stymulacji komórki TH.

Po aktywacji przez dwa sygnały, komórka TH zaczyna wydzielać cytokinę zwaną interleukiną-2 (IL-2), a także eksprymuje receptory IL-2 (1L-2R) na swojej powierzchni. Receptory IL-2 i IL-2 są niezbędne do proliferacji i różnicowania aktywowanej komórki TH. IL-2 wydzielany przez komórkę T H wiąże się z receptorem IL-2 tej samej komórki TH, która ją wydziela (zjawisko znane jako działanie autokrynne). Aktywowana komórka T dzieli się 2 do 3 razy dziennie przez około 4 do 5 dni, w wyniku czego powstaje duża liczba komórek; niektóre komórki potomne różnicują się w efektorowe komórki T H, a inne różnicują się w komórki T H pamięci.

Komórki efektorowe T H mają krótką żywotność (od kilku dni do kilku tygodni). Komórki efektorowe T H także wykazują kilka innych cząsteczek powierzchniowych na swoich powierzchniach (takich jak cząsteczki CD25, CD28, CD29, CD40L, MHC klasy II i receptory transferrytyny). Komórki pamięci T H są zazwyczaj uważane za żywe przez dłuższy czas.

Fig. 12.3A i B: Aktywacja limfocytów T pomocnika.

(A) Wiązanie między cząsteczkami powierzchniowymi na komórkach T H i APC podczas aktywacji komórek T H. Regiony zmienne w domenach Vα i Vβ łańcuchów α i β TCR wiążą się z kompleksem peptydów antygenowych MHC klasy II prezentowanych przez APC. Łańcuchy polipeptydowe kompleksu CD3 przekształcają rozpoznawanie antygenu przez łańcuchy α i β w sygnały transbłonowe. Łańcuch CD4 komórki TH wiąże się z domeną β cząsteczki MHC klasy II. Sygnał ko-stymulujący do aktywacji komórek T jest zapewniany przez wiązanie cząsteczki CD28 na komórce T H z cząsteczką B7 na APC.

Oprócz tych wiązań, inne cząsteczki powierzchniowe na komórkach T H i APC mogą również uczestniczyć w aktywacji komórek TH. (B) Aktywacja komórek T H i interleukina-1. Wiązania między komórkami TH i APC prowadzą do sekrecji IL-1 przez APC. IL-1 działa na APC wydzielające IL-1 (znane jako działanie autokrynne) i na pobliską komórkę T H (znaną jako efekt parakrynny).

Efekt autokrynny IL-1 prowadzi do zwiększonej powierzchniowej ekspresji cząsteczek MHC i cząsteczek adhezyjnych na APC. Parakrynne działanie IL-1 na komórkę T H prowadzi do zwiększonej ekspresji receptora IL-2 na komórkach T H i zwiększonej sekrecji IL-2 przez komórki TH

Aktywacja komórek interleukiny I i T H :

Kontakt komórka-komórka TH i APC prowadzi do aktywacji komórki TH. W tym samym czasie kontakt komórka-komórka prowadzi również do wydzielania cytokiny zwanej interleukiną-1 (IL-1) przez APC. Wydaje się, że IL-1 ma działanie autokrynne (na wydzielanie IL-1 APC) i parakrynę (na pobliskie komórki TH).

Działanie autokrynne IL-1 zwiększa ekspresję powierzchniową cząsteczek MHC i różnych cząsteczek adhezyjnych na APC, co pomaga w silniejszym kontakcie komórka-komórka między komórkami APC i TH. Zatem IL-1 pomaga w lepszej prezentacji antygenu komórce TH. IL-1 działa także na pobliską komórkę TH i promuje wydzielanie IL-2 i ekspresję receptora IL-2 przez komórki TH. Zatem IL-1 pomaga również w proliferacji aktywowanej komórki T H (Fig. 12.3).

Dwie inne cytokiny, czynnik martwicy nowotworów (TNF) i interleukina 6 (IL-6) wydzielane przez APC również synergizują się z IL-1 i pomagają w proliferacji komórek TH. [Tak więc kontakt komórka-komórka między komórką TH i APC ma efekty dwukierunkowe (tj. Komórka TH jest aktywowana przez APC, w tym samym czasie indukowane jest przez komórkę TH APC w celu wydzielania cytokin, takich jak IL-1)].

Funkcje aktywowanych komórek T H :

Komórki H efektorowe T wydzielają wiele cytokin, a cytokiny działają na wiele typów komórek.

Cytokiny efektorowych komórek T H spełniają następujące główne funkcje:

1. Aktywacja i proliferacja komórek TC.

2. Pomoc w aktywacji komórek B w celu wytworzenia komórek plazmatycznych, które wydzielają przeciwciała.

3. Reguluj aktywność monocytarno-makrofagów i innych komórek układu odpornościowego.

Limfocyty Virgin T H znajdują się w stanie spoczynku, a ich zdolność do wydzielania cytokin jest bardzo ograniczona. Wiązanie spoczynkowej komórki TH z kompleksem anty-MH1 klasy MHC na APC inicjuje aktywację komórki TH. Aktywowana komórka T H dzieli się wiele razy w celu wytworzenia efektorowych komórek T H i komórek TH pamięci. Komórki efektorowe T H mogą należeć do któregokolwiek z dwóch podzbiorów nazywanych podzbiorem T Hl lub podzestawem T H2 . Cytokiny wytwarzane przez podzbiory T H1 i TH2 są różne i w konsekwencji ich funkcje immunologiczne są również różne.

Komórki T H 1:

Komórki T H1 wytwarzają IL-2, interferon gamma (IFNγ) i czynnik martwicy nowotworów P (TNPP) (Tabela 12.1).

ja. Te limfokiny aktywują makrofagi i inne fagocyty prowadzące do zwiększonej fagocytozy i wewnątrzkomórkowego zabijania ogarniętych drobnoustrojów.

ii. IFNγ indukuje przełączanie klasy B immunoglobulin komórek B w celu wytworzenia podklasy IgGl przeciwciał. IgG1 może silnie wiązać się z receptorami Fc (IgG) na makrofagach, dzięki czemu wzmaga się opsonizacja i późniejsze wewnątrzkomórkowe zabijanie drobnoustrojów przez makrofagi.

iii. IL-2 wydzielana przez komórki T H pomaga w aktywacji cytotoksycznych komórek T.

iv. Oprócz IL-2, komórka TH wydziela również wiele innych cytokin, które działają na komórki B, makrofagi i inne typy komórek.

T H 2 komórki:

Komórki T H2 wytwarzają cytokiny, które są zazwyczaj zaangażowane w działania przeciwko dużym pasożytom wielogałęzowym, takim jak robaki, które są zbyt duże, aby mogły zostać ogarnięte przez makrofagi. Limfocyty TH wydzielają interleukinę-4 (IL-4), interleukinę-5 (IL-5), interleukinę-6 (IL-6), interleukinę-10 (IL-10) i inteleukinę-13 (IL-13) (Tabela 12.1).

ja. Cytokiny pochodzące z komórek T H2 chemo przyciągają komórki B, komórki tuczne, bazofile i eozynofile, a także promują wzrost i różnicowanie tych komórek w miejscu występowania pasożyta.

ii. IL-4 także promuje przełączanie klasy limfocytów B do IgE. IgE łączy się z receptorami Fc (IgE) na komórkach tucznych i eozynofilach i indukuje te komórki, aby uwolniły swoją zawartość komórkową. Uwolniona komórkowa zawartość komórek tucznych i eozynofili działa przeciwko pasożytom.

Cytotoksyczna aktywacja komórek:

Cytotoksyczne komórki T (Tc) lub limfocyty T cytolityczne (CTL) są komórkami T CD8 + i odgrywają główną rolę w obronie przed infekcjami wirusowymi. Komórki zakażone wirusem prezentują antygeny wirusowe w połączeniu z cząsteczkami MHC klasy I na powierzchni zakażonej komórki. Wiązanie się komórek TC z kompleksem antygenów wirusowych klasy I MHC na błonie komórkowej AFC rozpoczyna aktywację TH. Aktywacja komórki T C wymaga dwóch ważnych sygnałów (ryc. 12.4).

Wiązanie TCR limfocytów TC z kompleksem antygenów wirusowych klasy I MHC na zakażonej wirusowo powierzchni komórki stanowi pierwszy sygnał.

ja. Regiony zmienne łańcuchów α i β (Vα i Vβ) TCR komórek Tc wiążą się z antygenem wirusowym w wirusowym kompleksie antygenowym MHC klasy 1, i

ii. Cząsteczka CD8 na komórce T C wiąże się z domeną α3 cząsteczki MHC klasy 1.

Pierwszy sygnał indukuje ekspresję receptorów IL-2 na powierzchni komórki TC.

Drugi sygnał jest dostarczany przez cytokinę IL-2 wydzielaną przez pobudzoną w pobliżu komórkę Tc. (Komórki T C zazwyczaj nie wytwarzają wystarczającej ilości IL-2, aby stymulować własną proliferację). IL-2 wytwarzana przez aktywowaną komórkę Tc wiąże się z receptorami IL-2 na komórce Tc i pomaga w aktywacji i proliferacji komórek TC.

Trzeci sygnał aktywacji komórek T może być zapewniony przez oddziaływanie CD28 (na komórce TC) z cząsteczką B7 (na komórce zainfekowanej wirusem).

Cytotoksyczne funkcje komórek T:

1. Zniszczenie komórki zainfekowanej wirusem, co prowadzi do eliminacji wirusa z hosta.

Fig. 12.4A i B: Aktywacja komórek T cytotoksycznych.

(A) Wiązanie pomiędzy TCR i kompleksem peptydu antygenowego antygenu MHC klasy 1 na APC.

Regiony zmienne w łańcuchach Vα i Vβ TCR wiążą się z kompleksem peptydów antygenowych klasy MHO klasy I na komórce docelowej (która działa jak APC). Po związaniu kompleks CD3 wysyła sygnał transbłonowy do komórki Tc prowadząc do aktywacji komórki Tc. Polipeptyd CDS na Tc wiąże się z domeną α3 cząsteczki MHC klasy I, a (B) IL-2 wydzielana przez komórkę TH pomaga w aktywacji komórki TH. Aktywowana komórka T C wydziela IL-2. IL-2 wiąże się z receptorami IL-2 na komórce Tc i pomaga w aktywacji komórki Tc. Aktywowana komórka T C poddaje lizie komórkę docelową, która prezentowała antygen komórce T c

2. Zniszczenie komórek rakowych, które mogą eksprymować specyficzne dla nowotworu antygeny na powierzchni ich komórek.

3. Zniszczenie komórek przeszczepionego narządu od nie spokrewnionych z HLA dawców.

Jak komórki T (CTL) niszczą komórki docelowe?

Następująca sekwencja zdarzeń powoduje zniszczenie docelowych komórek (takich jak komórki zainfekowane wirusem, komórki rakowe i przeszczepione komórki narządowe) przez CTL.

Wiązanie TCR (komórki CTL) z kompleksem peptydu antygenowego klasy I MHC (na komórce docelowej) dostarcza sygnał potrzebny do zainicjowania działania CTL przeciwko komórce docelowej.

Cząsteczka receptora integryny LFA-1 (na komórce CTL) wiąże się z komórkową cząsteczką adhezyjną międzykomórkową (ICAM) na komórce docelowej; i tworzy koniugat komórki docelowej CTL.

CTL uwalnia granule nad komórką docelową. Granulki zawierają enzymy, perforynę i granzymy.

1. Perforin to białko o 534 aminokwasach. Perforyn wykazuje ograniczoną homologię sekwencji z tworzącymi się porami białkami dopełniacza C6, C7, C8 i C9. Perforynowe cząsteczki wstawiają i polimeryzują w docelowej błonie komórkowej mechanizmem podobnym do mechanizmu C9. Około 20 cząsteczek perforyny polimeryzuje, tworząc rurowy otwór (o szerokości około 16 nm) w docelowej błonie komórkowej. Poprzez pory wewnątrzkomórkowe białka i jony komórki docelowej wyciekają. Ostatecznie, cel lyozuje poprzez efekty osmotyczne.

2. Granulki CTL zawierają również rodzinę serynowych proteaz znanych jako granzymy. Jak wyjaśniono powyżej, dziurawki perforują otwory w docelowej błonie komórkowej. Następnie granzym B wchodzi do komórki docelowej przez pory perforacyjne. W komórce docelowej granzym B aktywuje kaspazy w komórce docelowej. Z kolei kaspazy powodują uszkodzenia jądrowe i prowadzą do apoptotycznej śmierci komórki (ryc. 12.5).

3. Oprócz niszczenia komórki docelowej za pośrednictwem perforiny i granzymu, CTL zabija również komórkę docelową innym mechanizmem. Aktywacja CTL prowadzi do ekspresji cząsteczek białka zwanych ligandami Fas (FasL) na powierzchni CTL. Białko Fas jest białkiem transbłonowym na błonie komórkowej komórki docelowej.

Wiązanie FasL (na CTL) z Fas (na komórce docelowej) dostarcza sygnał śmierci do komórki docelowej; i powoduje apoptozę komórki docelowej, powodując śmierć komórki docelowej (ryc. 12.5). Zarówno szlak granzymu jak i FAS inicjują kaskadę kaspazy apoptotycznej śmierci komórki docelowej.

Oprócz DNA komórki docelowej wirusowy DNA wewnątrz komórki docelowej jest również fragmentowany podczas apoptycznej śmierci komórek docelowych, co prowadzi do eliminacji wirusów. Po wykonaniu śmiercionośnego trafienia CTL odsuwa się od zaatakowanej komórki docelowej i przeszukuje inną komórkę docelową.

Akcesoryjne cząsteczki wzmacniające kontakt między komórkami T i APC:

Oddziaływanie TCR na komórkach T z peptydem antygenowym MHC na APC jest zwykle słabe. Dlatego należy wzmocnić kontakt między komórką T a APC między komórką T a APC. Cząsteczki adhezji komórkowej zarówno na komórkach T, jak i APC wzmacniają kontakt między komórkami T i APC między komórkami T (ryc. 12.6).

Ryc. 12.5: Różne mechanizmy, za pomocą których komórka cytotoksyczna atakuje komórkę docelową.

Wiązanie kompleksu peptydu anty-MHC klasy I na docelowej komórce z TCR ​​komórek Tc aktywuje komórkę TC. Aktywowana komórka T c wydziela enzymy z per- fortyną i granzymem. Mechanizm 1. Perforin wstawia się w błonę komórki docelowej. Polimeryzacja wielu cząsteczek perforyny na docelowej membranie komórkowej prowadzi do tworzenia małych porów w docelowej błonie komórkowej. Zawartość komórki docelowej wycieka przez pory i w konsekwencji obumiera komórka docelowa. Mechanizm 2.

Cząsteczki granzymu dostają się do komórki docelowej przez pory wytworzone przez perforyny i aktywują kaspazy w komórce docelowej. Aktywowane kaspazy z kolei prowadzą do apoptotycznej śmierci komórki docelowej. Mechanizm 3. Aktywowany T cli eksprymuje FasL (ligand Fas) na błonie komórkowej. Jeśli błonka docelowa ekspresjonuje cząsteczki Fas, FasL na komórce T c wiąże się z Fas na komórce docelowej i takie wiązanie prowadzi do apoptycznej śmierci komórki docelowej

Komórki T wyrażają wiele cząsteczek adhezyjnych, takich jak funkcjonalny antygen-1 leukocytów (LFA-1, zwany także CD11a / CD18) i CD2. Te cząsteczki adhezyjne na komórkach T wiążą się z cząsteczkami na APC i promują kontakt między komórkami. Wiązanie cząsteczek adhezyjnych prawdopodobnie inicjuje interakcję między limfocytami T i APC. Następnie TCR wiąże się z kompleksem antygenowym MHC na APC, co prowadzi do transdukcji sygnału do komórki T. W konsekwencji aktywowana jest komórka T.

Podczas aktywacji komórki T dochodzi do przemijającego wzrostu ekspresji cząsteczek pomocniczych. Przejściowa ekspresja pomocniczych cząsteczek pomaga w interakcji między komórkami. Podobnie jak cząsteczki CD4 lub CDS, niektóre z cząsteczek pomocniczych mogą również działać jako przekaźniki sygnału do aktywacji komórek T.

Cząsteczki pomocnicze nie wchodzą w interakcje z kompleksem antygenów MHC. Wiązanie dodatkowych cząsteczek między komórkami T i APC jest niezależne od wiązania między TCR i kompleksem antygenu MHC.

Komórki pamięci T:

Niezwykłą cechą nabytego układu odpornościowego jest pamięć antygenów, które wcześniej weszły w ciało. Odpowiedzi immunologiczne indukowane podczas pierwszego wejścia antygenu do gospodarza są nazywane pierwszorzędowymi odpowiedziami immunologicznymi. Podczas pierwotnej odpowiedzi immunologicznej komórki T i B są aktywowane przeciwko konkretnemu antygenowi. Aktywacja komórek T i B oraz opracowanie skutecznych odpowiedzi immunologicznych przeciwko antygenowi zajmuje od 5 do 7 dni podczas pierwszego wejścia antygenu.

Ryc. 12.6: Schemat połączeń między różnymi cząsteczkami powierzchniowymi komórki T H i APC oraz między komórką Tc a komórką docelową.

Wiązania między cząsteczkami powierzchni wzmacniają interakcję między komórkami i prowadzą do transdukcji sygnału i aktywacji komórki T H lub komórki T C

Ale podczas drugiego i kolejnego wejścia do podobnego antygenu układ odpornościowy natychmiast identyfikuje antygen i montuje wczesną i skuteczną odpowiedź immunologiczną (określaną jako wtórna odpowiedź immunologiczna). W porównaniu z odpowiedziami podczas pierwszej ekspozycji, odpowiedzi podczas kolejnych ekspozycji są wczesne i energiczne. Układ odpornościowy zapamiętuje każdy antygen, który wszedł w ciało (jak policjant pamiętający złodzieja, którego złapał raz).

Dziewicze komórki T uwalniane z grasicy są w stanie spoczynku i nie dzielą się. Jeśli antygeny nie aktywują pierwotnych komórek T, pierwotne komórki T umierają wkrótce po ich uwolnieniu z grasicy. Wręcz przeciwnie, jeśli pierwotna komórka T jest aktywowana przez jej kontakt z antygenem, komórka T nadal żyje i dzieli wiele razy. Niektóre komórki potomne stają się efektorowymi komórkami T, podczas gdy inne komórki potomne stają się komórkami T pamięci. Funkcje efektorowe komórek T są wymagane do natychmiastowego działania przeciwko antygenowi, który jest już obecny w gospodarzu. Podczas gdy funkcje komórek T pamięci są zarezerwowane dla przyszłych spotkań z podobnym antygenem, jeśli antygen zdarzy się wejść ponownie do gospodarza.

Po usunięciu bodźca aktywującego (antygenu) aktywność efektorowych komórek T ustępuje w ciągu kilku dni.

Komórki T pamięci mają długą żywotność lub są zdolne do samoodnowy i utrzymują się przez lata. Lasery CTL specyficzne dla antygenu wykryto u ludzi po 30 latach szczepień.

Dziewicze komórki T eksprymują izomery od 205 do 220 kD, nazywane CD45RA na swojej powierzchni. Podczas gdy komórki T pamięci wyrażają izoformę 180 kD, zwaną CD45RO na swojej powierzchni. Komórki T pamięci także eksprymują wysokie poziomy cząsteczek adhezyjnych.

Pomienne różnicowanie komórek T w komórki T H 1 i T H 2:

W 1980 roku zaobserwowano u myszy, że istnieją dwa typy pomocniczych limfocytów T wydzielających dwa różne zestawy cytokin. Jedna z klas określana jako T H1 wytwarzała cytokiny, które stymulowały silną odporność komórkową, ale słabą odpowiedź przeciwciał. Druga klasa, o której mowa, dała odwrotny skutek; cytokiny wydzielane przez komórki T H2 wywołują silną odpowiedź przeciwciał, ale stosunkowo słabą odpowiedź komórkową.

Wydaje się, że komórki TH1 i TH2 pochodzą z typowych komórek TH. Takie różnicowanie prawdopodobnie obejmuje pośredni etap nazywany komórką TH0, która może wydzielać zarówno IFNγ, jak i IL-4. Uważa się, że późniejsze różnicowanie komórek TH0 do TH1 lub TH2 zależy od działania innych cytokin (takich jak IL-4 lub IL-12) w środowisku na komórki TH0.

Wydaje się, że cytokiny wydzielane przez komórki T H1 odgrywają ważną rolę w odpowiedziach CMI, podczas gdy cytokiny wytwarzane przez komórki Tpj2 wydają się odgrywać ważną rolę w humoralnych odpowiedziach immunologicznych.

ja. IL-2 i IFNγ wytwarzane przez komórki T H1 zwiększają zdolność do zabijania mikroorganizmów przez makrofagi. Z kolei makrofagi zabijają bakterie wewnątrzkomórkowe.

ii. Z drugiej strony, IL-4, IL-5 i IL-10 wytwarzane przez komórki T H2 działają głównie na komórki B i indukują wytwarzanie przeciwciał i przełączanie klasy przeciwciała. Zatem, cytokiny T H2 działają głównie przeciwko drobnoustroom pozakomórkowym przez przeciwciała.

Jak komórki T H 0 różnicują się w komórki T H 2?

Zdarzenia molekularne odpowiedzialne za różnicowanie komórek T H0 do komórek T H 1 lub T H 2 nie są znane. Jednakże uważa się, że cytokiny w mikrośrodowisku komórek T H 0 są głównymi czynnikami, które determinują różnicowanie komórek TH0 do T H1 lub fenotypów (Fig. 12.7).

ja. Badania in vitro i in vivo wykazały, że IL-4 indukuje komórki T H 0 do różnicowania się do komórek T H2 . Ale źródło IL-4 do różnicowania nie jest znane. Komórki tuczne mogą być źródłem IL-4 do różnicowania komórek TH0.

ii. Różnicowanie komórek TH0 do komórek T H1 wymaga IFNγ. Sugerowane są następujące zdarzenia dla źródła IFNγ:

Bakterie wewnątrzkomórkowe (takie jak Leishmania major, Mycobacterium leprae) stymulują makrofagi, a stymulowane makrofagi wydzielają IL-12.

IL-12 działa na komórki NK, a komórki NK z kolei wydzielają IFNγ.

Uważa się, że IFNγ wydzielany przez komórki NK i IL-12 działa na komórki TH0 i prowadzi do różnicowania komórek TH0 do komórek T H1 .

Ponadto, gdy komórki T H 0 różnicują się do komórek T H1, istnieje związane z nimi hamowanie wydzielania T H 2 cytokin. Podobnie, gdy komórki T H 0 różnicują się w komórki TH2, dochodzi do związanego z nimi hamowania wydzielania cytokin TH1.

Ryc. 12.7: Różnicowanie komórki TH do komórki T H 1 lub T H 2.

Uważa się, że mikrośrodowisko komórki TH0 jest odpowiedzialne za różnicowanie komórki TH0 do komórki T H 1 lub T H 2. Wewnątrzkomórkowe bakterie wewnątrz makrofagów pobudzają makrofagi do wydzielania IL-12. IL-12 działa na komórkę NK, a komórka NK z kolei wydziela IFNγ. IFNγ w mikrośrodowisku jest odpowiedzialny za różnicowanie komórki T H0 do komórki T H1 . Z drugiej strony obecność IL-4 w mikrośrodowisku prowadzi do różnicowania się komórki T H 0 w komórkę T H 2

ja. Zatem IFNγ nie tylko promuje różnicowanie komórek, ale także zapobiega rozwojowi komórek T H 1 (przez hamowanie sekrecji IL-4).

ii. IL-4 nie tylko promuje różnicowanie komórek Th2, ale także zapobiega rozwojowi komórek T H1 (przez hamowanie wytwarzania IL-2 i IFNγ).

Ten rodzaj polaryzacji odpowiedzi immunologicznych wobec T H 1 lub T H 2 występuje szczególnie w przewlekłych infekcjach pasożytniczych.

Przykład 1:

Dominującą odpowiedź immunologiczną T H 1 obserwuje się w szczepie myszy zakażonym Leishmania major. L. major jest pasożytem wewnątrzkomórkowym. L.major znajduje się wewnątrz makrofagów i indukuje makrofagi w celu wydzielenia IL-12. IL-12 promuje odpowiedź T H1 przeciwko L. major. Limfokiny wydzielane przez komórki T H1 z kolei aktywują makrofagi w celu zabicia pasożyta wewnątrzkomórkowego. W przeciwieństwie do tego, istnieje niewiele szczepów myszy, które nie mogą zabić L. major.

W tych mysich szczepach infekcja L. major prowadzi do odpowiedzi immunologicznej typu T H2 . Odpowiedź T H 2 prowadzi głównie do wytwarzania przeciwciał; ale przeciwciała są nieskuteczne wobec organizmów wewnątrzkomórkowych. Ponieważ te szczepy myszy nie rozwijają odpowiedzi T H1, makrofagi nie są aktywowane (z powodu braku cytokin T H 1). W konsekwencji L. major mnoży i zabija myszy.

Dlatego rozwój odpowiedzi T H1 jest niezbędny do ochrony przed infekcją L. major.

Przykład 2:

Istnieją dwie główne formy trądu (wywołane przez bakterię Mycobacterium leprae), zwane gruźlicą, trąd (mniej agresywna forma, w której zakażenie jest kontrolowane przez makrofagi) i trąd lepromatyczny (bardziej ciężka postać trądu, w którym zakażenie jest niekontrolowane). Sugeruje się, że promowanie komórek T H do T H 1 lub może być odpowiedzialne za rozwój tych dwóch skrajnych postaci trądu. Rozwój odpowiedzi T H 1 zawiera infekcję, a osoba rozwija gruźlicze postaci trądu. Rozwój reakcji prowadzi do niezdolności makrofagów do zabijania bakterii; a to powoduje rozprzestrzenianie się bakterii na wiele części ciała i rozwój lepromatycznego trądu.

Oprócz przewlekłych infekcji, odpowiedzi mediowane TH1 można znaleźć w eksperymentalnych chorobach autoimmunologicznych. Odpowiedzi T H 1 są prawdopodobnie odpowiedzialne za uszkodzenie tkanek w eksperymentalnych chorobach autoimmunologicznych.

ja. Odpowiedzi T H 1 są związane ze wsobnym szczepem myszy NOD rozwijających cukrzycę. Istnieją dowody sugerujące, że indukcja odpowiedzi T H 2 u tych myszy może chronić je przed cukrzycą. Wstrzyknięcie IL-4 myszom NOD zapobiega lub opóźnia wystąpienie cukrzycy. Stwierdzono, że odpowiedzi T H 2 dominują w chorobach alergicznych.

W porównaniu do klonów T wytwarzających IFNγ, izolowano wyższy odsetek klonów komórek T wytwarzających IL-4 z krwi obwodowej pacjentów z atopowymi chorobami skóry i płuc. Uważa się, że cytokiny IL-4 i IL-5 odpowiadają za patofizjologię tych stanów, ponieważ IL-4 i IL-5 wytwarzają odpowiednio zwiększoną syntezę IgE i zwiększoną produkcję eozynofili.

W dół Regulacja odpowiedzi odpornościowej komórek T:

Po wyeliminowaniu antygenu, dalsze działanie efektorowych komórek T nie jest już korzystne dla gospodarza.

Mechanizm kończenia funkcji limfocytów T nie jest w pełni znany. CTLA-4 jest cząsteczką powierzchni komórek T. Uważa się, że CTLA-4 działa jako ważny regulator ujemny funkcji komórek T.

Wcześniej wyjaśniono, że cząsteczka B7 na APC wiąże się z cząsteczką CD28 na komórkach T H i to wiązanie działa jako ważny sygnał kostymulujący do aktywacji TH. Jednak cząsteczka B7 na APC może również wiązać się z inną cząsteczką TH zwaną CTLA-4. Ale wiązanie B7 z CTLA-4 na komórkach TH powoduje obniżenie regulacji aktywacji komórek TH.

CD28 ulega ekspresji w spoczynkowej komórce T H, podczas gdy CTLA-4 jest nieobecny w spoczynkowej komórce TH. CTLA-4 ulega ekspresji na aktywowanej komórce T. Podczas odpowiedzi immunologicznej przeciw antygenowi, początkowo, komórka T H jest aktywowana przez wiązanie CD28 (na komórce T) z B7 (na APC). Wiązanie CD28 z B7 działa jako ważny sygnał kostymulujący do aktywacji komórki TH.

Po aktywacji komórki TH cząsteczki CTLA-4 pojawiają się w aktywowanej komórce TH.

Jeśli cząsteczki CTLA-4 na aktywowanej komórce T H wiążą się z cząsteczkami B7 (na APC), negatywne sygnały są wysyłane do komórki TH, prowadząc do obniżenia regulacji aktywacji komórek TH. Dlatego sugeruje się, że CTLA-4 działa jako cząsteczka regulatorowa aktywowanej komórki T H (Fig. 12.8).

Komórki T z γ / δ Łańcuchy ICR:

Większość komórek T w krążeniu ekspresjonuje łańcuchy α i β w swoich TCR. Ale mały podzbiór (mniej niż 5 procent) dojrzałych komórek T nie wyraża łańcuchów α / β w ich TCR. Zamiast tego mają one różne łańcuchy addycyjne aminowe oznaczone jako γ i δ. Fizjologiczne role komórek γ / δ są niepewne. Niektóre komórki T γ / δ rozpoznają antygeny niepeptydowe pochodzące z prątków in vitro, a znaczny wzrost liczby tych komórek zaobserwowano u pacjentów z gruźlicą i innymi infekcjami mykobakteryjnymi.

Populacja komórek T i δ wydaje się być główną populacją w skórze, nabłonku jelitowym i nabłonku dróg oddechowych. Selektywna lokalizacja komórek T γ / δ w tych miejscach może być związana z ich rolą w ochronie przed mikrobami wchodzącymi przez te miejsca.

Anergia:

Cząsteczki B7 są konstytutywnie eksprymowane na komórkach dendrytycznych. Ale makrofagi i komórki B wyrażają cząsteczki B7 po ich aktywacji. Sygnał kostymulujący (między CD28 i B7) ma zasadnicze znaczenie dla aktywacji, a następnie proliferacji i różnicowania w efektorowe komórki T i komórki T pamięci.

W przypadku braku sygnału kostymulującego (CD28 i B7) limfocyt T nie ulega proliferacji pomimo wiązania TCR i kompleksu antygenu MHC. Taki nie reagujący stan komórki T jest określany jako anergia. IL-2 jest niezbędna do proliferacji komórek T. Brak sygnału kostymulującego powoduje bardzo niskie wytwarzanie IL-2 i w konsekwencji nie dochodzi do proliferacji limfocytów T.

Fig. 12.8A i B: Regulacja w dół aktywowanej komórki TH.

(A) Spoczynkowa komórka TH eksprymuje cząsteczki CD28 na swojej powierzchni. Wiązanie CD28 (w spoczynkowej komórce T H ) z B7 (na APC) działa jako ważny sygnał ko-stymulujący do aktywacji komórki T H, i (B) Aktywowana komórka TH wyraża cząsteczki zwane CTLA-4 na swojej powierzchni. Uważa się, że wiązanie między CTLA-4 (na aktywowanej komórce T H ) a cząsteczką B7 (na APC) wysyła ujemny sygnał do komórki TH, co prowadzi do obniżenia regulacji aktywacji komórek TH

Supresorowe limfocyty T:

Oprócz pomocniczych i cytotoksycznych subpopulacji limfocytów T proponuje się, że istnieje również inna subpopulacja komórek T zwana supresorową populacją limfocytów T. Sugeruje się supresorowe limfocyty T do tłumienia odpowiedzi humoralnej i CMI. Jednakże nie jest pewne, czy supresorowe komórki T rzeczywiście przyczyniają się do oddzielnej funkcjonalnej subpopulacji komórek T.

Rozwój limfocytów T w Thymusie:

Termin dojrzewanie limfocytów T stosuje się do określenia zdarzeń wewnątrz grasicy, które prowadzą do skoordynowanej ekspresji ICR, ko-receptorów, receptorów czynników wzrostowych i cząsteczek adhezyjnych na komórkach T. Zdarzenia te zachodzą poprzez interakcje komórek T z komórkami grasicy. Cytokiny, szczególnie IL-7 i hormony grasicy są zaangażowane w dojrzewanie limfocytów T. Nie są znane wszystkie mechanizmy odpowiedzialne za dojrzewanie limfocytów T kierowane przez komórki grasicowe.

Szpik kostny uwalnia komórki progenitorowe T do krążenia. Komórki T progenitorów uwalniane ze szpiku kostnego nie są dojrzałymi komórkami T. Dalsze dojrzewanie limfocytów T występuje w narządzie zwanym grasicą, położonym w górnej śródpiersiu. Komórki T progenitora uwalniane ze szpiku kostnego do krążenia migrują do grasicy. Komórki T w grasicy są również określane jako tymocyty.

Grasica jest pokryta włóknistą kapsułką, z której wstęgi włókniste (beleczki) przenikają i dzielą miąższ grasicy na kilka płatków. Histologicznie każdy płatek ma dwa odrębne regiony, kortę lub region obwodowy i rdzeń lub region centralny. Kora jest dalej podzielona na najbardziej zewnętrzną (lub podtorebkową) korze i wewnętrzną (lub głębszą) korze (ryc. 5.2). Anatomiczne podziały wspomniane powyżej odpowiadają funkcjonalnie różnym mikrośrodkom, które wspierają specyficzne fazy dojrzewania tymocytów.

Komórki grasicy grasicy w korze grasicy mają długie (około 25 μm) procesy cytoplazmatyczne i stąd są znane jako komórki nabłonka dendrytycznego. Komórki dendrytyczne nabłonka oddziałują z tymocytami i kierują różnicowaniem tymocytów w dojrzałe limfocyty T. Komórka nabłonka tymocytów i dendrytów powoduje tworzenie się kompleksów komórkowych zwanych kompleksami limfatozbłonkowymi. Kompleksy limfoepitelialne są również nazywane komórkami pielęgnacyjnymi. Komórki grasicy są zbudowane z komórek nabłonka dendrytycznego, które uwięziły 20 do 40 tymocytów przez cesarozę.

Podczas pobytu w grasicy w tyreocytach zachodzi reorganizacja genu receptora limfocytu T (TCR).

Istnieją dwa główne cele związane z przegrupowaniem genu TCR:

1. TCR (transkrybowany przez przestawiony gen TCR) komórki T powinien wiązać się z cząsteczkami self-MHC [ponieważ TCR rozpoznaje antygen prezentowany tylko w połączeniu z cząsteczką samo-MHC]. Różnicujące tymocyty zdolne do wiązania się z cząsteczkami self-MHC mogą żyć w procesie znanym jako pozytywna selekcja tymocytów.

2. TCR nie powinny wiązać się z samopeptydami gospodarza. Jeśli TCR wiąże się z samopeptydem, sama tkanka gospodarza zostanie zniszczona [stan znany jako autoimmunizacja]. Różnicowanie tymocytów, których TCR ma wysokie powinowactwo do cząsteczki sam-MHC, jest eliminowane w procesie znanym jako negatywna selekcja tymocytów.

Grasica dzieli się na trzy obszary anatomiczne, region podtorebkowy, obszar korowy i obszar rdzeniasty. Komórki progenitorowe T ze szpiku kostnego wchodzą do grasicy i migrują do regionu podtorebkowego. Rozwój komórek T rozpoczyna się w regionie podtorebkowym. W miarę różnicowania tymocytów przechodzą one od regionu podtorebkowego do regionu kory mózgowej, a następnie do regionu rdzeniastego.

Komórki T progenitorów uwalniane ze szpiku kostnego są niedojrzałymi komórkami T. Progenitorowe komórki T nie eksprymują cząsteczek CD4, CD8 lub TCR na ich powierzchni. Podczas ich pobytu w grasicy, tymocyty przechodzą przez szereg etapów różnicowania.

Ponieważ komórki progenitorowe wchodzące do grasicy pozbawione są cząsteczek CD4 i CD8, nazywa się je tymocytami podwójnie ujemnymi (CD4 + CD8-). Podwójnie ujemne limfocyty T różnicują się i zaczynają ekspresjonować zarówno cząsteczki CD4, jak i CD8 na ich powierzchni. Tymocyty na tym etapie eksprymujące zarówno cząsteczki CD4, jak i CD8 są nazywane podwójnie dodatnimi (CD4 + CD8 + ) tymocytami (Fig. 12.1). Podwójnie dodatnie tymocyty także wyrażają łańcuchy TCR w α i β.

Pozytywny wybór tymocytów:

Komórka T może wiązać się z antygenem tylko wtedy, gdy antygen jest prezentowany przez cząsteczkę self-MHC na APC (ograniczenie samo-MHC). Podczas pobytu w grasicy w tymocytach zachodzi reorganizacja genu TCR. Jeśli przegrupowanie genu TCR w tymocytie powoduje powstanie TCR, które może wiązać się z cząsteczką samo-MHC, to tymocytowi wolno się dalej rozwijać.

Natomiast eliminuje się tymocyt, którego TCR nie jest w stanie wiązać się z cząsteczką samo-MHC (ponieważ taki thyocyt nie może wiązać się z antygenem prezentowanym przez APC, a zatem nie jest użyteczny dla gospodarza). Grasica pozwala na progresję tymocytów, których TCR są zdolne do wiązania się z cząsteczkami self-MHC w procesie znanym jako pozytywna selekcja tymocytów.

1. Podwójnie pozytywny tymocyt, którego TCR wiąże się z cząsteczką samo-MHC klasy 1 na komórce nabłonka grasicy, otrzymuje sygnał dojrzewania i sygnał przeżycia; a komórka ulega pozytywnej selekcji. W konsekwencji komórka przestaje wyrażać cząsteczki CD4 i eksprymuje tylko cząsteczki CDS. Komórka staje się tymocytem jedno- dodatnim (CD8 + ).

2. Inny podwójnie dodatni tymocyt, którego TCR wiąże się z cząsteczką samo-MHC klasy II na komórce nabłonka grasicy, otrzymuje sygnał dojrzewania i sygnał przeżycia; a komórka ulega pozytywnej selekcji. W konsekwencji, tymocyt przestaje wyrażać cząsteczki CDS i eksprymuje tylko cząsteczki CD4. Komórka staje się tymocytem dodatnim (CD4 + ).

3. Podwójnie dodatnie tymocyty, które są TCR, nie są w stanie związać się ani z cząsteczką samo-MHC klasy I, ani z cząsteczką samo-MHC klasy II, nie otrzymują żadnych sygnałów, które przeżyły i umierają w wyniku apoptozy.

Negatywny wybór tymocytów:

Zróżnicowanie komórek T powinno wytwarzać komórki T, które powinny reagować z obcymi antygenami, ale nie z autoantygenami (jeśli limfocyty T zdolne do wiązania się z autoantygenami są uwalniane jako dojrzałe komórki T, będą reagować z autoantygenami i niszczą komórki gospodarza) . Uważa się, że cel usunięcia limfocytów T zdolnych do reakcji z autoantygenami osiąga się poprzez negatywną selekcję tymocytów.

Szczegóły dotyczące selekcji negatywnej nie są całkowicie zrozumiałe. W rdzeniu grasicy, dodatnio wyselekcjonowane tymocyty oddziałują z cząsteczkami auto-MHC klasy I i klasy II obecnymi na powierzchni komórek dendrytycznych i makrofagów. Niektóre z pozytywnie wybranych tymocytów mają TCR o niskim powinowactwie do autoantygenów prezentowanych przez cząsteczki sam-MHC; podczas gdy inne mają TCR o wysokim powinowactwie do autoantygenów prezentowane przez cząsteczki sam-MHC.

Tymocyty niosące TCR o wysokim powinowactwie do autoantygenów prezentowane przez cząsteczki sam-MHC umierają w wyniku apoptozy. Podczas gdy tymocyty, które są zdolne do reakcji z cząsteczką samo-MHC i obcą antygenem, mogą dalej różnicować się, aby osiągnąć dojrzałość. Pojedyncze-dodatnie (CD4 + CD8 - lub CD4 - CD8 + ) komórki T są uwalniane do krążenia jako dojrzałe limfocyty T.

Pomimo intensywnych badań, wciąż pozostaje wiele pytań dotyczących pozytywnej i negatywnej selekcji limfocytów T w grasicy.

Superantygeny i aktywacja komórek T:

Aktywacja komórki TH występuje, gdy antygen jest prezentowany w połączeniu z cząsteczką MHC klasy II przez APC do komórki TH. Zazwyczaj antygeny nie mogą aktywować komórek T H, chyba że antygen jest prezentowany przez APC. Istnieją jednak pewne antygeny (takie jak toksyny bakteryjne i białka retrowirusowe), które mogą aktywować limfocyty T H bez przetwarzania i prezentowania przez APC, a takie antygeny są nazywane superantygenami.

Super antygen nie jest przetwarzany i prezentowany przez APC do komórki TH. Z zewnątrz komórek superantygen wiąże cząsteczkę MHC klasy II APC i łańcuch p TCR; a superantygen działa jako "zacisk" między tymi dwoma komórkami (ryc. 12.9). To wiązanie prowadzi do aktywacji komórki TH.

Po ekspozycji gospodarza na superantygeny, ogromna liczba komórek T H jest aktywowana, jak opisano powyżej. Aktywacja ogromnej liczby komórek T H powoduje nagłe uwolnienie dużych ilości cytokin z aktywowanych komórek TH. Nagłe uwolnienie dużych ilości cytokin jest szkodliwe dla gospodarza i powoduje wiele poważnych objawów klinicznych (takich jak zespół wstrząsu toksycznego lub zatrucie pokarmowe przez enterotoksynę Staphylococcus aureus).

Zespół szoku toksycznego (TSS):

W latach 80-tych zespół wstrząsu toksycznego (w którym u pacjenta wystąpiła nagła wysypka skórna, gorączka, niedociśnienie, a nawet śmierć) stał się epidemią wśród młodych, głównie białych kobiet podczas menstruacji. Stwierdzono silną korelację między TSS a odzyskiwaniem Staphylococcus aureus z kultur pochwowych dotkniętych osób. Większość wyizolowanego S. aureus wytworzyła toksynę zwaną toksyną-1 zespołu wstrząsu toksycznego.

Ta toksyna działa jako superantygen i aktywuje ogromną liczbę komórek TH, co prowadzi do nagłego uwalniania dużych ilości cytokin. Nagłe uwalnianie dużych ilości cytokin jest odpowiedzialne za objawy. Epidemiologicznie, TSS było związane z używaniem niektórych marek tamponów hiperabsorpcyjnych podczas menstruacji. Edukacja społeczna i usuwanie takich tamponów z rynku spowodowało znaczne zmniejszenie częstości występowania TSS.

Ryc. 12.9: Aktywacja komórek T przez super antygen.

Super antygen nie jest przetwarzany i prezentowany przez APC do komórki TH. Super antygen znajduje się poza komórką T H i APC i wiąże te dwie sufity. Podobnie jak zacisk, super antygen wiąże się z łańcuchem β TCR i cząsteczką MHC klasy II na APC. To wiązanie prowadzi do aktywacji komórki TH, co powoduje uwalnianie dużych ilości cytokin. Nagłe uwalnianie dużych ilości cytokin przez liczne komórki T H odpowiada za stan kliniczny

Superantygeny nie wiążą się z miejscem wiązania antygenu łańcucha Vβ TCR, który jest specyficzny tylko dla określonego antygenu. Ale super antygeny wiążą się z łańcuchem β poza regionem zmiennym. Ponieważ super antygen wiąże się poza szczeliną wiążącą antygen TCR, każda komórka TH eksprymująca konkretną sekwencję Vβ będzie aktywowana przez superantygen. Stąd super antygen może wiązać się ze znacznym odsetkiem (około 5%) całkowitej populacji TH w gospodarzu. W konsekwencji uwalniane są ogromne ilości cytokin, co prowadzi do toksyczności ogólnoustrojowej.