Główne kompleksy zgodności tkankowej i antygeny prezentujące komórki (z rysunkami)

Główne kompleksy zgodności tkankowej i antygeny prezentujące komórki!

Komórki prezentujące antygen (APC):

Komórki, które przetwarzają i prezentują obce antygeny w postaci, która może być rozpoznana przez komórki T, są nazywane komórkami prezentującymi antygen.

Praktycznie każda komórka może działać jako APC. Dlatego wszystkie komórki powinny być nazywane APC. Jednak konwencjonalnie, komórki (makrofagi, monocyty, komórki B i komórki dendrytyczne), które wykazują obce antygeny w połączeniu z cząsteczkami MHC klasy II do komórek pomocniczych T (CD4 ⁺ ) nazywane są komórkami prezentującymi antygen, gdy wychwytują szeroki zakres substancji i przedstawić je komórkom T pomocniczym.

Podczas gdy komórki, które wykazują obce antygeny wraz z cząsteczkami MHC klasy I do cytotoksycznych komórek T (CD8 ⁺ ) są nazywane komórkami docelowymi. Komórki zakażone wirusem są ważnymi komórkami docelowymi. Zmienione własne komórki, takie jak komórki rakowe i przeszczepione komórki przeszczepu, są również nazywane komórkami docelowymi.

Ważnymi komórkami prezentującymi antygen są:

ja. Monocyty i makrofagi

ii. Komórki dendrytyczne

iii. Komórki B

Makrofagi są szeroko rozpowszechnione w ciele i mają zdolność do fagocytozy. Odgrywają więc główną rolę w prezentacji antygenów wielu drobnoustrojów wchodzących do organizmu. Ponadto, makrofagi mają receptory Fc, przez które mogą pochłaniać antygeny pokryte przeciwciałem, a następnie prezentować te antygeny komórkom T.

W zależności od umiejscowienia w ciele, komórki dendrytyczne mają różne nazwy. W naskórku skóry nazywa się je komórkami Langerhansa, aw narządach limfatycznych nazywa się je komórkami interdigującymi. Pochodzą one ze szpiku kostnego i mają kształt pająka z powodu rozszerzenia procesów cytoplazmatycznych, zwanych dendrytami.

Jednak eksprymują one obfite cząsteczki MHC klasy II na swojej powierzchni i prezentują antygeny komórkom T pomocniczym. Mogą migrować przez krew lub limfę. (Na przykład, w ciągu kilku minut po nałożeniu substancji chemicznej na skórę, komórki Langerhansa przenoszą chemiczne antygeny do regionalnych węzłów chłonnych, prezentują antygen pomocniczym komórkom T i inicjują odpowiedzi immunologiczne.)

Komórki B nie wykazują znaczącej aktywności fagocytarnej. Jednak przechwytują one antygen poprzez swoje powierzchniowe immunoglobuliny i internalizują antygen do komórki. Zinternalizowany antygen jest później prezentowany pomocniczej komórce T.

Główne kompleksy złożone z układu zgodności tkankowej:

W latach 30. XX w. Stwierdzono, że akceptacja lub odrzucenie przeszczepu tkanek od jednego zwierzęcia (dawcy) do innego zwierzęcia (biorcy) zależy od określonej grupy antygenów u obu zwierząt. Jeśli grupa antygenów jest podobna między zwierzętami-dawcami i biorcami, przeszczep został przyjęty; w przeciwnym razie przeszczep został odrzucony.

Powstał antygen zgodności tkankowej dla tych antygenów biorących udział w akceptacji lub odrzuceniu przeszczepu. (Histokompatybilność = zdolność do akceptowania przeszczepów tkanek od jednej osoby przez inną osobę). Później stwierdzono, że określony region chromosomu odgrywa dominującą rolę w akceptacji przeszczepu lub odrzuceniu przeszczepu. Ten region chromosomu nazwano główną histokompatybilnością (kompleks MHO.

Układ odpornościowy znajduje się pod kontrolą genów. Wiele genów regulujących funkcje odpornościowe znajduje się w regionie chromosomalnym znanym jako główny kompleks zgodności tkankowej (MHC). Spośród wszystkich genów zaangażowanych w zgodność histologiczną, geny MHC odgrywają ważną rolę, stąd nazwa głównego kompleksu zgodności tkankowej.

MHC został pierwotnie znaleziony przez swoją rolę w transplantacji. Obecnie uznaje się, że MHC odgrywa również wiele innych ważnych funkcji w reakcjach immunologicznych, takich jak prezentowanie antygenu limfocytom i oddziaływanie między komórkami limfoidalnymi.

Istnieją dwie klasy genów MHC zwanych genami MHC klasy 1 i genami MHC klasy II, a cząsteczki białka kodowane przez te geny są nazywane, odpowiednio, białkami MHC klasy I i białkami MHC klasy II. Każde białko MHC wiąże jeden peptyd antygenowy.

Wszystkie komórki jądrzaste (z wyjątkiem plemników) i płytki krwi w ludzkich cząsteczkach ekspresji MHC klasy I na ich powierzchni. Cząsteczki MHC klasy II ulegają ekspresji głównie na powierzchni monocytów, makrofagów, limfocytów B i komórek dendrytycznych (tab. 11.1). Cząsteczki MHC klasy II są również określane jako la antygeny (antygeny odpowiedzi immunologicznej).

Struktury białek MHC klasy I i II są podane na rysunku 11.1. Cząsteczki klasy I i II wyrażane są jako białka powierzchniowe związane z błoną, w których ich cechy polimorficzne są zorientowane na zewnątrz komórki. Każde białko MHC składa się z dwóch niekowalencyjnie połączonych łańcuchów polipeptydowych.

Struktura białka MHC klasy I:

Cząsteczka MHC klasy I składa się z:

ja. 44 000-daltonowy łańcuch a (glikoproteina) kodowana przez gen klasy I w chromosomie 6, oraz

ii. 12.000-daltonowa mikroblobulin β ₂ kodowana przez gen w chromosomie 15.

Karboksylowy koniec łańcucha jest zakotwiczony do błony cytoplazmatycznej komórki. Część zewnątrzkomórkowa łańcucha jest złożona w trzy różne domeny zwane α ₁, α ₂ i α ₃ .

Pozakomórkowa część domeny al jest związana z mniejszym polipeptydem zwanym α ₁ mikroglobuliną. Połączenie mikroglobuliny β2 z domeną al ma kluczowe znaczenie dla stabilizacji cząsteczki klasy I i dla ułatwienia jej transportu na powierzchnię komórki.

Rowek wiążący peptyd antygenu cząsteczki klasy I (tj. Miejsce, w którym peptyd antygenowy wiąże się z cząsteczką klasy I) jest utworzony przez rozszczepienie między domenami α1 i α2. Domena a3 wiąże się z cząsteczką CDS na komórce T CD8 ⁺ podczas prezentacji antygenu.

β ₂ Microglobulin:

β ₂ mikroglobulina jest nieglikozylowanym peptydem. Jest związany z domeną al klasy I łańcuch poza błoną plazmatyczną. β ₂ mikroglobulina nie jest zakotwiczona w błonie komórkowej. Chociaż β2 mikroglobulina jest związana z kompleksem antygenu I klasy MHC, to nie tworzy części miejsca wiążącego antygen cząsteczki klasy I. Jednak β ₂ jest niezbędny do przetwarzania i ekspresji cząsteczki klasy I. Jeśli komórka nie posiada wrodzonej mikroglobuliny P2, cząsteczki klasy I nie są eksprymowane przez tę komórkę.

Struktura białka MHC klasy II:

Cząsteczki MHC klasy II są dimerami utworzonymi przez jeden łańcuch (31000 daltonów) i jeden łańcuch β (27 000 daltonów). Końce karboksylowe obu łańcuchów są zakotwiczone w błonie komórkowej. Łańcuch α ma dwie domeny (α1 i α2), a łańcuch β ma dwie domeny (β ₁ i β ₂ ). Rowek wiążący peptyd antygenowy jest utworzony przez domeny α1 i β1. Cząsteczka CD4 na komórkach T CD4 ⁺ kontaktuje się z domeną β2.

Mikroorganizmy zewnątrzkomórkowe i wewnątrzkomórkowe:

Po wejściu do gospodarza, jeśli mikroorganizmy żyją poza komórką gospodarza, nazywa się je mikroorganizmami pozakomórkowymi. Mikroorganizmy, które żyją wewnątrz komórki gospodarza, nazywane są mikroorganizmami wewnątrzkomórkowymi. Mechanizmy, dzięki którym mikroorganizmy zewnątrzkomórkowe i drobnoustroje wewnątrzkomórkowe są rozpoznawane przez układ odpornościowy, są różne.

W konsekwencji, mechanizmy efektorowe, które zabijają drobnoustroje zewnątrzkomórkowe i drobnoustroje wewnątrzkomórkowe są również różne. Ogólnie rzecz biorąc, drobnoustroje wewnątrzkomórkowe są rozpoznawane w szlaku klasy I i zabijane przez mechanizm immunologiczny (CMI) za pośrednictwem komórek. Podczas gdy drobnoustroje pozakomórkowe są rozpoznawane w szlaku klasy II i są zabijane przez mechanizm humoralny.

Rozpoznawanie obcych antygenów przez limfocyty T:

Aby uzyskać skuteczne odpowiedzi immunologiczne na obce antygeny, komórki T muszą być aktywowane przeciwko obcym antygenom. Aktywacja komórek T jest kluczowa dla mechanizmów efektorowych zaangażowanych w eliminację obcych antygenów.

Przed uruchomieniem odpowiedzi efektora odpornościowego komórki T muszą wiedzieć, że obcy antygen wszedł do gospodarza. Komórki T nie rozpoznają bezpośrednio antygenów. (Podczas gdy komórki B bezpośrednio rozpoznają i wiążą antygeny w płynach ustrojowych poprzez powierzchniowe immunoglobuliny na błonach komórek B). Komórki T wymagają innych komórek nazywanych komórkami prezentującymi antygen (APC) do prezentowania im antygenów. Policjant złapie złodzieja i sprowadzi go do inspektora policji w celu podjęcia dalszych działań przeciwko złodziejowi. Istnieją dwa sposoby, w jakie APC prezentują antygeny komórkom T, zwane szlakiem klasy I i szlakiem klasy II. Po rozpoznaniu antygenu przez APC, komórka T staje się aktywowana i wzmacnia odpowiedzi immunologiczne przeciwko antygenowi.

Przetwarzanie antygenu i prezentacja antygenu przez APC do limfocytów T:

Nabyta układ odpornościowy rozpoznaje głównie antygeny białkowe na substancjach obcych. APC rozszczepiają obce antygeny białkowe na małe peptydy, a następnie prezentują te krótkie antygeny peptydowe komórkom T. Proces rozszczepiania obcych białek w peptydach przez APC nazywa się przetwarzaniem antygenu, a proces wytwarzania tych peptydów antygenów dostępny do rozpoznania przez komórki T nazywa się prezentacją antygenu.

Istnieją dwa sposoby przetwarzania i prezentacji antygenów przez APC zwane ścieżką klasy I i ścieżką klasy II.

Ścieżka klasy I (cytosolic):

Wirus żyje w komórce gospodarza (i stąd nazywany drobnoustrojem wewnątrzkomórkowym) i wykorzystuje maszynerię komórki gospodarza do wytwarzania wirusowych białek. Białka wirusowe syntetyzowane w komórce gospodarza są prezentowane na powierzchni zainfekowanej komórki gospodarza poprzez szlak nazywany szlakiem klasy I (ryciny 11.2 i 11.3).

Proteasom i LMP:

Poziom białka w komórce eukariotycznej jest regulowany przez syntezę białek i degradację białek. Białka w komórce są rozkładane na krótkie peptydy przez cytosolowy kompleks proteazowy zwany proteasomem (Rycina 11.3). Proteasom to duża cylindryczna cząsteczka składająca się z czterech pierścieni podjednostek białkowych o centralnym kanale 10-50A. małe białko zwane ubikwityną jest przyłączone do białka, które ma być degradowane przez proteasom. Uważa się, że degradacja białka skoniugowanego z ubikwityną zachodzi w obrębie centralnego zaklęcia proteasomu.

Ryc. 11.2:

Schemat ideowy ścieżki klasy I przetwarzania antygenu i prezentacji antygenu. Genom wirusa w jądrze wirusowej zainfekowanej komórki gospodarza ulega transkrypcji i translacji na peptydy wirusowe. Peptyd wirusowy jest kompleksowany z cząsteczką MHC klasy I komórki gospodarza, aby utworzyć kompleks peptydowy wirusa klasy I MHC. Kompleks ulega ekspresji na powierzchni błony komórkowej zainfekowanej wirusem i prezentowany komórce T CD8 +. Receptor limfocytów T CD8 ⁺ wiąże się z kompleksem wirusowego peptydu MHC klasy II, a wiązanie prowadzi do aktywacji limfocytów T CD8 ⁺ przeciwko peptydowi wirusowemu.

LMP2, LMP7 (oba kodowane przez geny w kompleksie MHC) i LMP 10 (kodowane przez gen nie w kompleksie MHC) są małymi białkami. Białka LMP2, LMP7 i LMPIO dodaje się do proteasomu. Dodanie LMP2, LMP7 i LMPIO do proteasomu modyfikuje proteolityczną aktywność proteasomu, tak że peptydy, które mogą wiązać się preferencyjnie z cząsteczkami MHC klasy I, są wytwarzane przez proteasomy.

Zwiększone poziomy IFNγ indukują produkcję LMP2, LMP7 i LMPIO.

Transporter związany z przetwarzaniem antygenu (TAP):

Transporter związany z przetwarzaniem antygenu jest białkiem RER obejmującym błonę. TAP składa się z dwóch łańcuchów białkowych oznaczonych TAP1 i TAP2, które obejmują błonę RER (ryc. 11.3). TAP należy do rodziny białek kasetowych wiążących ATP, które pośredniczą w transporcie aminokwasów, peptydów, cukrów i jonów zależnych od ATP. TAP ma większe powinowactwo do peptydów od 8 do 13 aminokwasów, co jest optymalną długością peptydu odpowiednią do wiązania z cząsteczką MHC klasy I.

Wydaje się, że TAP transportuje peptydy z hydrofobowymi lub podstawowymi aminokwasami na końcu karboksylowym, które są korzystnymi resztami kotwiącymi dla cząsteczek MHC klasy I. Dlatego wydaje się, że peptydy transportowe TAP są odpowiednie do wiązania z cząsteczkami MHC klasy I.

Geny TAP1 i TAP2 znajdują się w regionie II klasy kompleksu MHC sąsiadującego z genami LMP2 i LMP7.

Wirusy infekują prawie wszystkie ludzkie typy komórek jądrzastych. Wszystkie jądrzane komórki w ludzkich cząsteczkach ekspresji MHC klasy I na błonach komórkowych. Dlatego każda jądrowa komórka ludzka jest zdolna do prezentacji antygenów wirusowych (jeśli komórka jest zainfekowana wirusem) na ich błonach komórkowych, co prowadzi do rozpoznania komórki T wirusa CD8 ⁺ . W związku z tym wirus nie może ukryć się przed atakiem immunologicznym, a człowiek przezwycięża infekcję wirusową.

Fig. 11.3A i B: (A) Schematyczny schemat składania łańcuchów polipeptydowych IVIHC klasy I i peptydu wirusowego oraz ekspresji kompleksu wirusowego peptydu klasy I MHC na błonie powierzchniowej komórki prezentującej antygen.

Genom wirusa w zainfekowanej wirusowo komórce gospodarza ulega transkrypcji i translacji na polipeptyd wirusowy. Proteasom degraduje polipeptyd wirusowy do krótkich peptydów wirusowych. TAP przenosi krótkie peptydy wirusowe do szorstkiej retikulum endoplazmatycznego (RER). W obrębie RER, peptyd wirusowy wiąże się z cząsteczką MHC klasy I tworząc kompleks peptydów klasy I MHC klasy I. Kompleks opuszcza RER i dociera do Golgi. Z aparatu Golgiego kompleks wychodzi jako pęcherzyk egzocytowy.

Błona pęcherzyka egzocytowego łączy się z błoną komórkową zainfekowanej wirusowo komórki gospodarza, czego wynikiem jest ekspresja kompleksu do zewnętrznego aspektu komórki, gdzie może być rozpoznana przez komórkę T CD8 ⁺ i (8) Schemat złożenie kompleksu wirusowego peptydu klasy I MHC w RER.

W RER, kalneksyna wiąże się z łańcuchem la klasy MHC. Pg mikroglobulina wiąże się z łańcuchem la klasy a kalneksyna jest uwalniana z łańcucha α. Kalretikulina i tapasyna kojarzą się z łańcuchami klasy la i Pg. Wirusowy peptyd wchodzący do RER wiąże się z cząsteczką MHC klasy I. Następnie, kalretikulina i tapasin dysocjują z cząsteczki klasy I.

Każda komórka ma ogromny potencjał do prezentacji wielu antygenowych peptydów pochodzących od dowolnego wirusa, który zainfekował komórkę. Zwiększa to prawdopodobieństwo rozpoznania i zabicia zainfekowanej komórki przez różne cytotoksyczne komórki T o różnej swoistości względem antygenu.

Droga klasy II (endocytowa):

W przeciwieństwie do wirusów większość bakterii jest zewnątrzkomórkowa (tj. Bakterie żyją i rozmnażają się poza komórką gospodarza). Makrofagi są najważniejszymi komórkami fagocytującymi. Makrofagi pochłaniają bakterie w środowisku zewnętrznym w procesie zwanym endocytozą (fagocytoza i pinocytoza). Endosom zawierający bakterie łączy się z lizosomem. Lizosomy zawierają więcej niż 40 hydrolaz zależnych od kwasu, w tym proteazy, nukleazy, glikozydazy, lipazy, fosfatazy i fosfatazy. Enzymy lizosomalne rozszczepiają białka bakterii na wiele krótkich fragmentów peptydowych. Krótki fragment peptydu antygenu bakteryjnego jest skompleksowany z cząsteczką MHC klasy II i prezentowany receptorowi komórki T komórki CD4 + T (ryc. 11.4).

Rys. 11.4: Schemat ideowy ścieżki klasy II przetwarzania antygenu i prezentacji antygenu.

Bakterie w środowisku zewnątrzkomórkowym są pochłaniane przez makrofagi. Błona fagosomu łączy się z błonami lizosomalnymi, a enzymy w lizosomach rozszczepiają bakterie na krótkie fragmenty peptydowe. Cząsteczka MHC klasy II wiąże się z peptydem bakteryjnym tworząc kompleks bakterii MHC klasy II-peptyd.

Kompleks ulega ekspresji na powierzchni makrofagów i jest prezentowany komórce T CD4 ⁺ . TCR komórki T CD4 ⁺ wiąże się z kompleksem peptydów bakterii klasy II MHC na powierzchni makrofagów. W konsekwencji komórka T CD4 ⁺ jest aktywowana przeciwko peptydowi bakteryjnemu w kompleksie peptydów bakterii MHC klasy II

Kolejne etapy wiązania cząsteczki klasy II z bakteryjnym peptydem antygenowym:

Cząsteczka MHC klasy II składa się z dwóch łańcuchów polipeptydowych zwanych łańcuchem i łańcuchem P (ryc. 11.1). Podobnie jak cząsteczka MHC klasy I, cząsteczka MHC klasy II jest również syntetyzowana na polisomach wzdłuż szorstkiej retikulum endoplazmatycznego (RER). Cząsteczka klasy n jest przeznaczona do wiązania peptydów pochodzących z zewnątrzkomórkowego środowiska komórki.

Dlatego cząsteczka klasy II nie powinna wiązać się z endogennymi peptydami (takimi jak peptydy wirusowe), które również wchodzą do RER. Wiązaniu endogennego peptydu z cząsteczką klasy II zapobiega łańcuch polipeptydowy zwany "łańcuchem niezmienniczym". Niezmienny łańcuch wiąże się z wiążącym antygen rowkiem cząsteczki MHC klasy II i zapobiega wiązaniu endogennego peptydu z cząsteczką klasy II. Niezmienny łańcuch wydaje się także odgrywać ważną rolę w fałdowaniu łańcuchów polipeptydowych A i P cząsteczki klasy II i ich wychodzenia z RER do kompleksu Golgiego (ryc. 11.5).

↓

Kompleks łańcuchowy klasy II-niezmiennej transportowany jest z kompleksu RER do kompleksu Golgiego iz kompleksu Golgi do wczesnego endosomu. Kompleks przechodzi od wczesnego endosomu do późnego endosomu. Enzymy proteolityczne w endosomach degradują niezmienny łańcuch. Ale krótki fragment peptydowy zwany CLIP (niezmieniony peptyd łańcucha związanego z klasą II) pozostaje w rowku wiążącym peptyd cząsteczki klasy II.

↓

Od późnego endosomu kompleks dociera do lizosomu, który zawiera bakteryjne peptydy antygenowe. W obrębie lizosomu fragment CLIP jest usuwany, a bakteryjny peptyd antygenowy wiąże się z rowkiem peptydowym cząsteczki klasy II. Usunięcie CLIP i załadowanie peptydu antygenowego do cząsteczki klasy II jest katalizowane przez inne białko zwane białkiem HLA-DM (kodowane przez gen HLA-DM).

↓

Następnie lizosom zawierający kompleks peptydu klasy II antygenu przesuwa się do błony komórkowej. Błona lizosomowa łączy się z błoną komórkową, co powoduje wyświetlenie kompleksu peptydów klasy II antygenu w kierunku zewnętrznego aspektu komórki.

↓

Kompleks peptydów z antygenem klasy II MHC na powierzchni komórki jest prezentowany limfocytowi T pomocniczemu (CD4 ⁺ ).

Ryc. 11.5:

Schematyczny schemat kolejnych etapów wiązania cząsteczki MHC klasy II z bakteryjnym peptydem antygenowym. Cząsteczki MHC klasy II łańcuchów α i β są syntetyzowane w RER. Rowek wiążący antygen cząsteczki klasy II jest zajęty łańcuchem polipeptydowym zwanym "łańcuchem niezmienniczym".

Cząsteczka klasy II wraz z niezmiennym łańcuchem transportowana jest do kompleksu Golgiego, a następnie do wczesnego endosomu. W późnym endosomie łańcuch Invariant ulega rozkładowi, ale mały peptyd zwany CLIP pozostaje w rowku wiążącym peptyd. W obrębie lizosomu fragment CLIP jest usuwany, a bakteryjny peptyd antygenowy jest ładowany do rowka wiążącego antygen, tworząc kompleks bakterii MHC klasy II-peptyd. Błona lizosomalna łączy się z błoną makrofagową i eksprymuje kompleks peptydowy bakterii klasy II MHC do zewnętrznego aspektu makrofagów, gdzie może być rozpoznawany przez komórkę T CD4 ⁺

Szlak klasy II jest również nazywany "egzogenną ścieżką" przetwarzania antygenu, ponieważ działa głównie na białka wychwycone spoza APC.

Wewnątrz komórki cząsteczki klasy I i klasy II przemieszczają się różnymi drogami i są złożone w stosunku do antygenowych peptydów w różnych przedziałach. Ten rodzaj kompartmentizacji pomaga cząsteczkom klasy I i klasy II w pozyskiwaniu peptydów antygenowych pochodzących z dwóch różnych źródeł (tj. Źródeł wewnątrzkomórkowych i zewnątrz-celulozowych). Cząsteczki klasy I wiążą się z peptydami (takimi jak peptydy wirusowe) zsyntetyzowanymi w komórce gospodarza, a wiązanie występuje w RER (Tabela 11.2). Z drugiej strony cząsteczki klasy II nie wiążą się z peptydami zsyntetyzowanymi w komórce gospodarza. Cząsteczki klasy II wiążą się z peptydami pochodzącymi ze środowiska zewnątrzkomórkowego, a wiązanie występuje w lizosomach zawierających peptydy zewnątrzkomórkowe.

Należy zauważyć, że w szlaku klasy II, obce peptydy antygenowe nie są syntezowane w komórkach gospodarza. (Przeciwnie, obce peptydy antygenowe syntetyzuje się w komórkach gospodarza w szlaku klasy I).

W razie potrzeby wzrasta przetwarzanie antygenu i prezentacja antygenu przez komórkę. Na przykład, IFNγ indukuje ekspresję obu cząsteczek klasy I i klasy II na komórkach gospodarza, co powoduje zwiększoną prezentację antygenu komórkom T.

Przeciwnie, niektóre drobnoustroje mogą regulować (tj. Zmniejszać) ekspresję cząsteczek MHC. Z powodu obniżonej regulacji ekspresji cząsteczki MHC liczba ekspresji peptydów antygenowych również spada. W związku z tym szanse na ekspresję antygenów drobnoustrojów również spadają, a mikrob ucieka przed śmiercią. (Na przykład wirus opryszczki pospolitej produkuje niektóre białka blokujące szlak klasy I w komórce zakażonej wirusem Herpes simplex).

Różnice w odpowiedziach immunologicznych wywoływanych przez zabite / peptydowe szczepionki i żywe wirusowe szczepionki:

Szczepionki zabite / peptydowe są pochłaniane przez makrofagi i przetwarzane przez szlak klasy II (ponieważ zabite / peptydowe szczepionki są pochłaniane z zewnątrz makrofagów i nie rozmnażają się w makrofagach). Powoduje to prezentację antygenów zabitych / peptydowych szczepionek przez makrofagi poprzez szlak klasy II do limfocytów T CD4 ⁺ . Uśmiercona / peptydowa szczepionka wiąże się również z powierzchniowymi immunoglobulinami na komórkach B i aktywuje komórki B.

Aktywowane komórki B otrzymują pomoc od aktywowanych komórek T CD4 ⁺ i wydzielają przeciwciała przeciwko zabitemu / peptydowemu antygenowi szczepionkowemu. Dlatego przeciwciała odgrywają ważną rolę w ochronie przed drobnoustrojami, przeciwko którym podano szczepionki zabite / peptydowe. Zabite / peptydowe szczepionki nie infekują żadnej komórki i nie rozmnażają się w komórce gospodarza. Dlatego nie przedstawiono antygenów zabitych / peptydowych szczepionek razem z cząsteczkami MHC klasy I i odpowiedzi komórek T CD8 ⁺ nie są indukowane przeciwko nim.

Żywe szczepionki wirusowe infekują komórki gospodarza i namnażają się wewnątrz komórek gospodarza. W konsekwencji antygeny wirusa w połączeniu z cząsteczkami MHC klasy I są prezentowane limfocytom T cytotoksycznym. Powoduje to rozwój cytotoksycznych odpowiedzi immunologicznych przeciwko antygenom wirusowym. Jednak przeciwciała są również indukowane przeciwko żywym wirusowym szczepionkom. (Niektóre z żywych wirusów w szczepionce umierają lub są zabijane przez mechanizm odpornościowy, zabite wirusy są pochłaniane przez makrofagi i prezentowane w połączeniu z cząsteczkami MHC klasy II do komórek T pomocniczych.

W konsekwencji wywołuje się pomocnicze odpowiedzi komórek T przeciwko wirusowi. Niektóre żywe lub martwe wirusy szczepionki mogą bezpośrednio wiązać się z powierzchniową immunoglobuliną limfocytu B i indukować odpowiedź przeciwciał. Tak więc przeciwciała powstają również po szczepieniu żywymi wirusami). Ale przeciwciała nie wchodzą do żywych komórek i nie atakują wirusów wewnątrzkomórkowych. Stąd cytotoksyczne odpowiedzi komórek T są głównymi odpowiedziami ochronnymi indukowanymi przez żywe wirusowe szczepionki. Jednak przeciwciała mogą atakować wirusa:

za. w okresie między momentem wejścia wirusa do hosta a jego wejściem do komórki gospodarza, oraz

b. w przedziale czasowym pomiędzy uwolnieniem wirusa z zainfekowanej komórki a późniejszym wejściem do innej komórki.

Aktywacja limfocytów T:

Pomocnicze lub cytotoksyczne limfocyty T są aktywowane po związaniu ich receptorów komórek T (TCR) z kompleksami peptydowymi antygen cząsteczki MHC na powierzchniach APC.

Peptyd antygenowy skompleksowany z cząsteczką MHC ma dwa odrębne miejsca oddziaływania:

ja. Miejsce antygenu, które oddziałuje z TCR, nazywa się epitopem.

ii. Inne miejsce interakcji, które oddziałuje z cząsteczką MHC, nazywa się agretope. TCR na komórkach T to kompleks 8 białek transbłonowych. Wśród nich, łańcuchy α i β wiążą się z peptydem antygenowym w kompleksie peptydowym antygenu MHC. Pozostałe 6 łańcuchów białkowych TCR nazywa się kompleksem CDS.

Aktywacja komórki T wymaga dwóch wiązań pomiędzy TCR limfocytów T i kompleksu peptydowego antygen molekularny MHC na APC.

Aktywacja komórek pomocniczych:

Aktywacja komórek pomocniczych wymaga następujących dwóch powiązań:

ja. Łańcuchy α i β TCR pomocniczego limfocytu T wiążą się z peptydem antygenowym w kompleksie peptydów antygenowych MHC klasy II.

ii. Cząsteczka CD4 na pomocniczej komórce T wiąże się z domeną p2 cząsteczki MHC klasy II.

Po tych dwóch wiązaniach kompleks CD3 TCR przekształca rozpoznawanie antygenu na sygnały transbłonowe. Sygnały aktywują komórkę T pomocniczą.

Cytotoksyczna aktywacja komórek T:

Aktywacja komórek T cytotoksycznych wymaga następujących dwóch wiązań:

ja. Łańcuchy α i β TCR cytotoksycznych komórek T wiążą się z peptydem antygenowym w kompleksie peptydowym antygenu I klasy MHC na APC.

ii. Cząsteczka CD8 cytotoksycznych komórek T wiąże się z domeną α3 cząsteczki MHC klasy I.

Po tych dwóch wiązaniach kompleks CDS cytotoksycznej komórki T wysyła sygnały do ​​cytotoksycznej komórki T, prowadząc do aktywacji cytotoksycznej komórki T.

Ograniczenie MHC komórek T:

Musimy zrozumieć znaczenie "ograniczenia limfocytów T MHC". "Komórka T z ograniczeniem MHC klasy I" oznacza, że ​​komórka T rozpoznaje antygen tylko wtedy, gdy antygen występuje razem z cząsteczką MHC klasy I. Zatem limfocyty T CD8 ⁺ są komórkami T o ograniczonej klasie I.

"Limfocyt T komórki klasy II MHC" oznacza, że ​​komórka T rozpoznaje antygen tylko z cząsteczką MHC klasy II. Zatem limfocyty T CD4 ⁺ są limfocytami T o ograniczonej klasie II.

Ograniczenie klasy I lub klasy II jest ważnym czynnikiem w określaniu typu odpowiedzi immunologicznej indukowanej przez konkretny antygen. Antygeny wirusowe są kompleksowane z cząsteczkami klasy I i prezentowane komórkom T CD8 ⁺, które zabijają komórki gospodarza zakażone wirusem. Podczas gdy wiele antygenów bakteryjnych jest skompleksowanych z cząsteczkami klasy II i rozpoznawanych przez komórki pomocnicze T CD4 ⁺, co prowadzi do odpowiedzi przeciwciał.

Ludzki antygen leukocytowy HLa / Complex:

W latach 50. XX wieku odkryto, że ludzie, którzy mieli wiele transfuzji krwi i kobiety, które były w ciąży kilka razy, miały trochę przeciwciał w surowicy, które reagowały z leukocytami innych ludzi. Glikoproteiny błonowe leukocytów, które reagowały z tymi przeciwciałami, nazwano ludzkimi antygenami leukocytów (HLA).

Teraz termin HLA jest używany jako synonim dla głównych ludzkich, podlegających rozkładowi histologicznemu białek kompleksu (MHC).

Geny w kompleksie HLA kodują białka MHC. U człowieka kompleks HLA znajduje się na krótkim ramieniu chromosomu 6, około 15 centymorganów (rekombinowana odległość mapy) od centromeru. Kompleks HLA rozciąga się na około 4000 kb, a ponad 100 genów znajduje się w regionie HLA.

U myszy, geny MHC są obecne na chromosomie 17 i nazywane są kompleksem H-2.

Opisano region złożony ludzkiego genu HLA, który ma dwa regiony, region klasy I i obszar klasy II (rysunek 11.6).

Geny klasy I:

Region genowy HLA klasy I znajduje się na końcu telomerowym kompleksu HLA. W regionie klasy I jest wiele genów.

ja. Istnieją trzy geny klasy I znane jako HLA-A, HLA-B i HLA-C, a kodowane przez nie białka (odpowiednio białka HLA-A, HLA-B i HLA-C) nazywane są białkami zgodności tkankowej MHC klasy I .

ii. Geny dla cytokin, czynnik martwicy nowotworów a (TNFa) i czynnik martwicy nowotworów P (TNPP) leżą blisko locus HLA-B.

iii. Inny gen zwany genem HLA-G znajduje się również w regionie klasy I.

Gatunek klasy II:

Region genowy HLA klasy II ma również wiele genów.

ja. Istnieją trzy geny klasy II, znane jako HLA-DP, HLA-DQ i HLA-DR, a kodowane przez nie białka (odpowiednio białka HLA-DP, HLA-DQ i HLA-DR) nazywane są białkami MHC klasy II .

ii. Gen dla "transportera peptydu antygenowego-1" (TAP-1).

iii. Gen dla "transportera peptydu antygenowego 2" (TAP-2).

iv. Gen dla "białka 2 o małej masie cząsteczkowej" (LMP2).

v. Gen dla "białka 7 o małej masie cząsteczkowej" (LMP7).

vi. Locus genu HLA-DM znajduje się również w regionie klasy II.

vii. Oprócz tych genów istnieją inne geny, których funkcje są nieznane.

U osobnika kompleks HLA w jednym chromosomie ma trzy loci klasy I (HLA-A, HLA-B i HLA-C) i trzy loci klasy II (HLA-DP, HLA-DQ i HLA-DR). Jedna osoba ma parę chromosomów, jeden od ojca i jeden od matki. Dlatego każda osoba ma sześć loci klasy I (dwa HLA-A, dwa HLA-B i dwa loci HLA-C) i sześć loci klasy II (dwa HLA-DP, dwa HLA-DR i dwa loci HLA-DQ).

Polimorfizm jest terminem stosowanym do locus genu niosącego dwa lub więcej alleli przez różnych członków populacji (Przeciwnie, monomorficzne locus genu przenosi ten sam allel we wszystkich członkach populacji.) Istnieje wiele alternatywnych wersji każdego genu MHC, który daje białka o nieco innych sekwencjach (tj. istnieje wiele różnych alleli każdego genu).

Liczba uznanych alleli każdego locus (według grupy HLA Informatics z TheAnthony Nolan Bone marrow Trust) to:

Allele HLA-A-124

Allele HLA-B-258

Allele HLA-DR-265

Allele HLA-DQ-58

Allele HLA-DP-99

Różnorodność tego typu nazywana jest polimorfizmem allelicznym. Nawiasem mówiąc, geny HLA są najbardziej polimorficznym znanym systemem genetycznym. Prawie cały polimorfizm alleli HLA obejmuje sekwencje aminokwasowe zlokalizowane w i wokół rowka wiążącego peptyd antygenowy białek MHC.

U osobnika wszystkie geny HLA są wyrażane kodominowo. Zatem istnieje sześć białek klasy I (dwa HLA-A, dwa HLA-B i dwa białka HLA-C) i sześć białek klasy II (dwa HLA-DP, dwa HLA-DQ i dwa białka HLA-DR) na powierzchnia komórki.

Gdy oba chromosomy kodują osobno to samo białko HLA, uważa się, że osobnik jest homozygotyczny w odniesieniu do konkretnego genu HLA (np. Oba chromosomy kodują HLA-A6). Jeśli geny w dwóch chromosomach kodują poszczególne białka HLA, uważa się, że osobnik jest heterozygotyczny w odniesieniu do konkretnego genu HLA (np. Jeden chromosom koduje HLA-6 i inne kody chromosomowe HLA-8).

Kod genów TAP-1 i TAP-2 dla białek zaangażowanych w endogenny szlak przetwarzania antygenu.

Nieklasyczne geny MHC:

Białka kodowane przez nieklasyczne geny są strukturalnie podobne do białek klasy I lub klasy II, ale mają różną rolę w odporności (np. Białko HLA-G kontroluje odpowiedzi immunologiczne na granicy płodowo-matczynej).

Tak więc kompleks genów HLA ma wiele ściśle powiązanych genów, z których większość bierze udział w przetwarzaniu i prezentacji antygenu. Jednak kilka innych genów (takich jak geny czynników martwicy nowotworu α i czynników dopełniacza β C2, C4, B i F) w tym regionie ma inne funkcje. Znaczenie ich związku z genami MHC nie jest znane.

Trzecia ścieżka prezentacji antygenu:

Zwykle białka / glikoproteiny są zdolne do wywoływania nabytych odpowiedzi immunologicznych. Antygeny białkowe / glikoproteinowe są prezentowane przez szlaki MHC klasy I lub MHC klasy II do komórek T prowadzące do aktywacji komórek T. Jednak ostatnie dane wskazują na możliwe istnienie trzeciego szlaku prezentacji antygenu.

Sugeruje się, że trzeci szlak zawiera lipidy antygenowe i glikolipidy prątków. Uważa się, że cząsteczki rodziny CD1 w komórkach APC zawierają kwas mikolowy Mycobacterium tuberculosis i lipoarabinomannan Mycobacterium leprae. Jednak dokładny mechanizm i etapy związane z trzecią ścieżką prezentacji antygenu nie są znane.

Znaczenie kliniczne

MHC and Disease Association :

Liczne badania rodzinne i populacyjne wykazały związek między niektórymi cząsteczkami MHC i niektórymi chorobami. Tabela 11.3 wymienia niektóre z najbardziej znaczących związków między MHC a chorobami. Jak widać w tabeli wiele chorób autoimmunologicznych występuje częściej u osób noszących określone cząsteczki MHC. For example, in the US Caucasian population, a person having HLA-B27 molecule has 80 fold increased risk of developing a disease called ankylosing spondylitis, when compared to a person who doesn't have HLA-B27 molecule.

The significance of HLA and disease association is not known. Whether the particular HLA molecule is responsible for the development of disease or the particular HLA molecule is merely a marker of another gene (which may be primarily responsible for the disease) is not known.

The MHC and disease association is indicated as 'relative risk'. It is an odd ratio reflecting the relative frequency of each disease in individuals with a particular HLA marker compared with the frequency of the disease in individuals not carrying that marker.

The incidence of a disease in patients with a given HLA type is compared with the incidence of the disease in patients without this HLA type and expressed as relative risk. Relative risk is calculated by dividing the frequency of the HLA allele in the patient population by the frequency of the HLA allele in the given general population.

Relative risk = (HLA Ag ⁺ / HLA Ag ⁺ ) in disease population / (HLA Ag ⁺ / HLA Ag ⁺ ) in control population

Table 11.3: HLA and autoimmune disease association in Caucasoid:

A relative risk of 1 implies that the HLA allele is expressed with the same frequency in the patient population as well as the control population and therefore the HLA allele doesn't confer any increased risk for the disease. But a higher relative risk value implies that the chances of association of the disease with this HLA allele is more; and consequently, a person with this HLA allele has more chance of developing the disease. (For example, the relative risk for the disease chronic active hepatitis and HLA DR3 is 14. That means an individual with HLA DR3 has 14 times more chance of developing chronic active hepahtis than those who lack HLA DR3 in the same population.)

Clinical Applications of HLA Typing:

1. HLA typing of the donor and recipient is an essential procedure before transplantation of an organ. HLA typing helps in the identification of a donor who has HLA antigens similar to the HLA antigens of recipient.

2. The clinical value of HLA typing for diagnosis is limited to HLA B27 and ankylosing spondylitis. Even here one should remember the possibilities of 10 percent false-positive and false-negative rates.

3. HLA studies may be of value in genetic counseling and early recognition of some diseases in families (eg idiopathic hemochromatosis or congenital adrenal hyperplasia due to steroid 21-hydroxylase deficiency).

4. Because of the high degree of polymorphism of HLA genes and their products, HLA typing is a powerful tool for paternal typing and other medicolegal applications. (Blood group antigens, HLA, serum proteins, red cell enzymes, and DNA polymorphisms of an individual are unique and may be used to determine the parentage. It is usually possible to exclude a falsely accused person; but these tests cannot prove that a particular man is the father of the child in question).

5. Anthropologic studies: Because certain red cell and HLA antigens are restricted to specific geographic areas, analysis of the frequencies of these antigens is of interest in studying the origin and migration of people of different races. Antigens such as HLA-B8 and HLA-Al are common in Caucasians of European origin, but absent in Orientals.